【佳學(xué)基因檢測(cè)】肺癌靶向藥物治療進(jìn)展

肺癌靶向藥物導(dǎo)讀：

近年來,針對(duì)癌細(xì)胞信號(hào)通路活性的新藥為正確醫(yī)學(xué)開辟了新的治療可能。表皮生長因子受體(EGFR)、RAS-MAPK、JAK-STAT、NTRK/ROS1和P13K/AKT/mTOR信號(hào)通路已被確定為肺腺癌可操作的靶點(diǎn)。其中一些已作為一線化療取代藥物使用,如EGFR抑制劑(厄洛替尼和吉非替尼)、PI3K/AKT/mTOR抑制劑(埃弗羅莫司)和NTRK/ROS1抑制劑(恩曲他濱)。至今在非小細(xì)胞肺癌中研究的主要突變包括EGFR、KRAS、BRAF、HER2/MEK、RET、ROS1、MET和ALK。EGFR酪氨酸激酶抑制劑是晚期非小細(xì)胞肺癌循證醫(yī)學(xué)的一線用藥,針對(duì)EGFR外顯子21 L858R置換和外顯子19缺失。EGFR酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥的賊常見原因是二次EGFR T790M突變。奧希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑,可針對(duì)EGFR T790M突變同時(shí)保留野生型EGFR。AURA3、ADAURA和FLAURA III期臨床試驗(yàn)顯示奧希替尼的臨床價(jià)值。這些研究為肺癌正確治療奠定了理論基礎(chǔ),并為后續(xù)新藥研發(fā)提供了靶點(diǎn)。

FDA 批準(zhǔn)的藥物用于針對(duì)肺 ADC 中主要癌基因及其顯著耐藥模式的靶向治療

腫瘤驅(qū)動(dòng)基因在未治療狀態(tài)下通常在腫瘤內(nèi)是互斥的。這些異?？梢娪谠缙诓∽?nèi)绮坏湫拖倭鰳釉錾驮幌侔?支持它們?cè)?a href='http://m.alivewithwords.com/cp/zhongliu/' target='_blank'>腫瘤形成初期作為互斥事件的理論。此外,分子改變的互斥性可支持判斷獨(dú)立原發(fā)腫瘤的分期。檢測(cè)對(duì)先進(jìn)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有重要意義,因?yàn)镋GFR突變會(huì)排除使用。EGFR突變和ALK易位阻止作為一線治療使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。其他致癌性改變可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)差相關(guān),但對(duì)一線用藥決策無影響。例如,STK11/LKB1變異可能導(dǎo)致抗PD-1耐藥,但這不排除作為一線治療使用抗PD-1抗體。

免疫治療

改變腫瘤細(xì)胞免疫效應(yīng)殺傷的方法稱為采用性細(xì)胞免疫治療。特異性采用性細(xì)胞免疫治療指那些通過腫瘤抗原或因子如TCR-T和CAR-T激活的方法。非特異性細(xì)胞免疫治療是通過細(xì)胞因子或存在于外周血中的淋巴細(xì)胞激活,如自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞等。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn),許多非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)抗PD-1抗體(抗PD-1和抗PDL-1抗體)有反應(yīng),這些抗體可提高免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除腫瘤的能力。在晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,兩種抗PD-1(納武莫單抗和帕博莫單抗)和一種抗PD-L1(MPDL-3280A)藥物正在臨床試驗(yàn)。其中,與多西他賽相比,納武莫單抗可使耐藥鱗狀細(xì)胞癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%(中位OS分別為9.2個(gè)月對(duì)6個(gè)月;客觀緩解率20%對(duì)9%)。但是,通過靶向特異性免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)來提高對(duì)癌癥的免疫反應(yīng),與傳統(tǒng)化療藥物和分子靶向治療相比具有不同的危害譜。免疫治療成功依賴于對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的持續(xù)監(jiān)測(cè)、檢測(cè)和處理。

抗血管生成治療

抗血管生成藥物如貝伐單抗通過靶向VEGF、VEGFR和FGF等在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡或分泌可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞消融的酶,還可阻止基質(zhì)重構(gòu)和整合素重塑,恢復(fù)血管正常結(jié)構(gòu)。沙利度胺通過抑制細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞因子的釋放,阻斷 MMP介導(dǎo)的血管生成。FDA已批準(zhǔn)四類晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物,包括抗VEGF單抗貝伐單抗,抗VEGFR單抗拉姆替尼,VEGF誘餌受體阿弗替尼,以及酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布、阿昔替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、伐他那鉑和曲美替尼。HELP-II研究顯示,使用恩度星聯(lián)合放化療治療不可切除III期非小細(xì)胞肺癌,中位OS可達(dá)34.7個(gè)月。盡管抗血管生成治療在機(jī)制上可改善治療效果,但臨床結(jié)果不佳。ECOG4599研究在反復(fù)非小細(xì)胞肺癌患者使用紫杉醇、卡鉑和貝伐單抗聯(lián)合治療,PFS和中位OS分別為6.2個(gè)月和12.3個(gè)月。

新輔助和輔助治療

相較輔助研究,新輔助研究具有更好療效,因?yàn)槟[瘤免疫可能被腫瘤新抗原和腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞激活。盡管如此,仍需臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。新輔助化療試驗(yàn)顯示當(dāng)殘留腫瘤≤10%時(shí)存在生存獲益。ICI聯(lián)合治療使14%-45%患者達(dá)到病理反應(yīng)。PACIFIC研究對(duì)III期非小細(xì)胞肺癌成熟的數(shù)據(jù)顯示,接受Durvalumab輔助治療的患者在放化療后PFS和OS分別為16.8個(gè)月和66.3%。ALK和EGFR陽性早期非小細(xì)胞肺癌作為評(píng)估TKI輔助治療的臨床試驗(yàn)趨勢(shì)。ADAURA試驗(yàn)將切除的IB-III期EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)使用Osimertinib或安慰劑三年輔助治療,Osimertinib組和安慰劑組OS分別為89%和53%。盡管如此,目前還沒有證據(jù)表明在切除EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌患者中,輔助Osimertinib可以替代輔助化療。

非小細(xì)胞肺癌早期管理中的生物標(biāo)志物進(jìn)展

臨床意義顯著的生物標(biāo)志物應(yīng)該可以使用經(jīng)濟(jì)高效和可重復(fù)的程序進(jìn)行測(cè)量,并為肺癌的臨床管理提供有效信息。作為生物標(biāo)志物,血液樣本具有優(yōu)勢(shì),可以反映腫瘤異質(zhì)性,代表轉(zhuǎn)移病灶和原發(fā)腫瘤。除血液外,支氣管肺泡灌洗液、痰液、支氣管吸引液、尿液和唾液也是潛在的生物標(biāo)志物來源。Nodify XL2、early CDT-Lung和Percepta是目前可獲得的具有較好特異性的商業(yè)化生物標(biāo)志物檢測(cè)試劑盒。本節(jié)將討論除循環(huán)腫瘤細(xì)胞、腫瘤教育血小板、細(xì)胞外囊泡、miRNA和cfDNA以外的其他重要肺癌管理生物標(biāo)志物,包括篩查、預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值。

腫瘤免疫治療和靶向治療的出現(xiàn)極大地拓寬了肺癌的治療手段。但是合理選擇治療方案,仍有賴于對(duì)腫瘤分子特征的正確判斷。肺癌的預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物研究也取得重大進(jìn)展。這些生物標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)有望實(shí)現(xiàn)肺癌的正確化管理,為患者提供個(gè)體化的賊佳治療方案。腫瘤基因檢測(cè)期待 Translate這些研究成果進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用,真正改善患者生存和生活質(zhì)量。