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【佳學基因檢測】德托尼-卡菲病基因解碼、基因檢測案例De Toni-Caffey disease

來源：德托尼基因檢測
作者：卡菲病基因檢測
時間：2023-01-25 01:53
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遺傳病、罕見病基因檢測導讀：

德托尼-卡菲病基因檢測是對英文疾病名稱為De Toni-Caffey disease的疾病所進行的根據基因序列變化而做出診斷的一種醫(yī)學疾病檢測方法。德托尼-卡菲病的英文形式還有：Caffey-Silverman syndrome、De Toni-Caffey disease、Infantile cortical hyperostosis。卡菲病是一種罕見的自限性疾病，其特征是皮質骨質增生伴有鄰近筋膜和肌肉的炎癥。它通常出現在嬰兒期，臨床特征包括過度易激惹、伴有上覆軟組織腫脹的急性炎癥和骨膜下新骨形成。意識到這種罕見病的存在及其典型的臨床和放射學特征將避免不必要的檢查和治療，并有助于醫(yī)生向受影響兒童的父母解釋其良好的預后。

德托尼-卡菲病病例介紹

一名 9 周大的男嬰因右臂腫脹在數周內逐漸出現就診。未發(fā)現發(fā)熱或全身性皮疹。近期沒有外傷史或虐待兒童史。患者是近親父母（一級表親）的第一個孩子。由于胎兒窘迫，他通過剖腹產足月出生。未查到相關家族病史。

就診時患者沒有發(fā)熱。體格檢查顯示右臂腫脹牢固，質地堅硬，沒有局部紅斑或發(fā)熱。橈動脈搏動可觸及。引出了微弱的右手抓握反射。值得注意的實驗室結果是白細胞增多 20 × 103/ml（年齡正常范圍：5-19× 103/ml），堿性磷酸酶 401 IU/l（年齡正常范圍：145-320IU/l），紅細胞升高沉降速率為 70mm/h（年齡正常范圍：3-13mm/h），C 反應蛋白水平為 150mg/L（年齡正常范圍：0-5mg/l）。基本凝血曲線在正常范圍內。

對右臂進行 X 光檢查，顯示沿右肱骨的整個骨干骨膜反應旺盛（圖 1a）。進一步評估包括 X 線骨骼檢查，顯示一側肩胛骨、一根腓骨、下頜骨和許多肋骨有明顯的骨膜反應（圖 1b）。根據臨床和放射學檢查結果，診斷為 ICH。盡管德托尼-卡菲病可能具有短暫性，但開始使用吲哚美辛（每天 5mg/kg）治療，并且病變在幾個月內有效消失，正如后續(xù)放射學檢查所證明的那樣（圖 1c）。經過 1 年的隨訪，患者有效康復，沒有骨骼畸形和/或升高的炎癥標志物。他仍在服用低劑量的消炎痛（每天 1mg/kg）。

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患者的射線照相檢查。 a 沿右肱骨整個軸的骨膜反應。 b 沿左鎖骨、肋骨和下頜骨的骨膜反應。 c 沿腓骨的骨膜反應。 d 肱骨骨膜有效消退

基因解碼基因檢測

作為主要的遺傳候選者，COL1A14 外顯子 41 中的 c.3040C>T (p.R1014C) 突變使用從患者和父母雙方外周血樣本中獲得的基因組 DNA 進行測序。該突變既未在患者身上也未在其父母身上發(fā)現。因此，對患者的 gDNA 進行了 WES。測序在隱性分析中產生了 59,598 個變異，這些變異會影響蛋白質序列。通過過濾掉內部外顯子組中≥0.01 的變異和 GnomAD 數據庫中次要等位基因頻率 (MAF) ≥0.01 的變異，該變異列表隨后減少到 638 個稀有變異。隱性分析將患者的變異列表減少到 20 個候選基因（表 1）。這些候選者中最可能影響骨重塑和/或鈣化的變異是 AHSG 基因編碼蛋白 fetuin-A (c.4A>T; p.K2X) 賴氨酸 2 的無義突變。通過 Sanger 測序確認突變并驗證分離（圖 2）。

表1：基于全外顯子測序的基因解碼信息獲取

染色體	基因信息GPS定位	基因名稱	基因片段解碼	參照序列/突變序列	突變類型	突變頻率	表征與突變序旬相關性分析
1	192780677	RGS2	Regulator of G-protein signaling 2	A/G	錯義突變	0.00015	N
1	196801005	CFHR1	Complement factor H related 1	T/C	錯義突變	0.00003	N
1	196801023	CFHR1	Complement factor H related 1	C/T	錯義突變	0.00003	N
2	118578823	DDX18	Dead box-helicase 18	A/G	錯義突變	0.00003	N
3	179462989	USP13	Ubiquitin-specific peptidase 13	A/G	錯義突變	0	N
3	186330934	AHSG	Alpha 2-HS glycoprotein	A/T	Stop	0	Y
5	156750984	CYFIP2	Cytoplasmic FMR1 interacting protein 2	A/G	錯義突變	0	N
5	158743108	IL12B	Interleukin 12B	G/A	接頭區(qū)域	0.021	N
5	158743788	IL12B	Interleukin 12B	G/T	錯義突變	0.021	N
5	159776690	C1QTNF2	C1q and TNF related 2	G/A	錯義突變	0.00029	N
5	161277824	GABRA1	Gamma aminobutyric acid type A receptor alpha1 subunit	A/G	錯義突變	0	N
9	139235336	GPSM1	G protein signaling modulator 1	C/T	錯義突變	0.0001	N
10	20019640	MALRD1	MAM and LDL receptor class A domain containing 1	C/T	錯義突變	0	N
10	21806568	SKIDA1	SKI/DACH domain containing 1	G/A	錯義突變	0	N
10	23290952	ARMC3	Armadillo repeat containing 3	C/G	錯義突變	0.00001	N
12	675281	NINJ2	Ninjurin2	G/A	錯義突變	0.00013	N
20	34800191	EPB41L1	Erythrocyte membrane protein band 4.1 like 1	C/T	接頭區(qū)域	0.00001	N
20	46277813	NCOA3	Nuclear receptor coactivator 3	C/T	錯義突變	0.00003	N
X	84561276	POF1B	Premature ovarian failure, 1B	C/A	錯義突變	0	N
Y	21751449	TXLNG2P	Taxilin gamma pseudogene, Y-linked	T/G	接頭區(qū)域	0	N

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圖 2:驗證 AHSG 突變。 Sanger 測序色譜圖證實了患者及其父母體內已鑒定的 AHSG 序列變異的分離。編碼的 fetuin-A 蛋白的第一個 ATG 密碼子和產生的 TAG 終止密碼子用紅色框起來。突變的核苷酸用藍色箭頭標記

自從 AHSG 敲除小鼠 (Ahsg−/−) 模型問世以來，研究人員在體內檢查了胎球蛋白 A 在骨代謝中的作用。在幾項研究中，AHSG 缺陷小鼠表現出嚴重的腎臟、心臟和肺骨外鈣化，強調了胎球蛋白 A 作為異位礦化抑制劑的作用。在其他基因解碼過程中，AHSG 缺陷小鼠表現出長骨和生長板等礦化生理部位的各種病理表現：AHSG 缺陷小鼠的股骨皮質厚度增加，生長板軟骨基質中的礦物質含量增加，這是一個部位劇烈的生理礦化。將人類天然 BMP 植入小鼠的后肢肌肉中，結果表明，與 WT 相比，Ahsg-/- 小鼠的皮質骨與松質骨的比例高兩倍以上，并且還表現出更高的未成熟骨島發(fā)生率（ “衛(wèi)星骨化”）。缺乏 ASHG 蛋白的小鼠表現出生長板缺陷、骨形成增加（包括皮質增厚）和細胞因子依賴性成骨增強。所有這些在小鼠身上的發(fā)現都高度表明 AHSG 缺乏可能在 Caffey 病的病理生理學中發(fā)揮作用，Caffey 病的特征是骨膜下骨質增生。

在臨床上，胎球蛋白 A 血清水平升高被發(fā)現與輕度成骨不全癥相關，而胎球蛋白 A 水平降低則在骨轉換增加的情況下觀察到，例如佩吉特氏病。

有趣的是，在佳學基因檢測收集的具有嬰兒卡菲病典型特征的病例中，發(fā)現了 AHSG 基因的一種新的純合終止密碼子突變。正如 ELISA 測試所檢測到的，這導致患者體內沒有產生胎球蛋白 A。考慮到胎球蛋白 A 在骨代謝中的重要性，佳學基因解碼高度懷疑這種 AHSG 基因缺陷是患者德托尼-卡菲病表型的原因。這些發(fā)現也支持德托尼-卡菲病可以以常染色體隱性方式遺傳的理論。佳學基因解碼的病例提高了德托尼-卡菲病潛在治療方法的可能性。例如，在患有彈性假黃瘤（一種由 ABCC6 基因的已知突變引起的軟結締組織異位礦化的遺傳性疾病）的患者中，發(fā)現循環(huán)胎球蛋白-A 減少。建議血清胎球蛋白正?；?-A，無論是通過基因治療還是通過將蛋白質直接輸送到循環(huán)系統(tǒng)，都可用于治療該疾病。胎球蛋白-A 也應被視為德托尼-卡菲病的治療方法。

研究 AHSG 敲除小鼠的研究顯示骨質增生和皮質增厚類似于德托尼-卡菲病表現。佳學基因病例描述的新型終止密碼子突變導致 fetuin-A 的產量為零。也就是說，相當于敲除AHSG基因。因此，基因解碼認為這種突變是患者腦出血的原因。因此，建議對其他具有非 COL1A1 缺陷的 Caffey 病患者進行 fetuin-A 缺陷評估。可以說，佳學基因的患者可能患有“Caffey 樣”疾病，其表現模仿文獻中描述的經典嬰兒 Caffey 病。然而，患者的典型表現，包括實驗室和影像學檢查結果，以及癥狀的迅速緩解，都與德托尼-卡菲病一致，因此佳學基因強烈建議對其他具有非 COL1A1 缺陷的德托尼-卡菲病患者進行胎球蛋白評估—— 一個缺陷。

總之，德托尼-卡菲病是一種未被充分診斷的嬰兒期膠原??；因此，一般臨床醫(yī)生，尤其是兒科醫(yī)生應該了解其獨特的表現和適當的管理。德托尼-卡菲病具有很強的遺傳基礎；雖然先前報道了 COL1A1 基因中的常染色體顯性突變，但是佳學基因病案集收集了一個報告 AHSG 基因中新的常染色體隱性突變與德托尼-卡菲病之間存在關聯的人。 AHSG 編碼蛋白 (c.4A>T; p.K2X) 賴氨酸 2 的純合無義突變導致胎球蛋白 A 的無效產生，揭示了該蛋白在德托尼-卡菲病發(fā)病機制中的重要性。應考慮并進一步研究提高德托尼-卡菲病患者胎球蛋白 A 水平的治療方法。

(責任編輯：基因檢測)

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