表 1.與綜合征牙缺失及相關(guān)表型有關(guān)的基因。

2.1.1. 外胚層發(fā)育不良綜合征
外胚層發(fā)育不良 (ED) 是一類表現(xiàn)為皮膚、毛發(fā)、指甲、牙齒、外分泌腺和皮脂腺等多個系統(tǒng)缺陷的疾病。已有研究揭示了由不同基因突變引起的各種ED類型，其中X連鎖隱性少汗癥 (HED) 是最常見的ED，主要由EDA基因突變引起。目前，已發(fā)現(xiàn)超過200種EDA基因突變。EDA蛋白是一種腫瘤壞死因子超家族成員，作為信號分子參與上皮形態(tài)發(fā)生。通過與其受體EDAR結(jié)合，EDA激活下游靶蛋白，調(diào)控相關(guān)細胞過程。EDAR與EDARADD基因突變會導(dǎo)致常染色體顯性或隱性遺傳的HED。除了牙齒發(fā)育受損外，ED還常伴隨輕微的外胚層異常。

Witkop綜合征是一種罕見的常染色體顯性ED，涉及牙齒和指甲異常，由MSX1基因突變引起。盡管少數(shù)病例中有毛發(fā)稀疏或細弱，大多數(shù)患者的毛發(fā)和汗腺正常。MSX1是一個轉(zhuǎn)錄因子，在脊椎動物發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，參與多個組織的發(fā)育。在小鼠中，MSX1對牙胚的初期發(fā)育至關(guān)重要，其缺失會導(dǎo)致牙齒發(fā)育停滯和顱面骨骼缺陷。超過20種MSX1突變與人類的綜合征性和非綜合征性TA相關(guān)。

牙甲皮發(fā)育不良 (OODD) 和Schopf–Schulz–Passarge綜合征 (SSPS) 由WNT10A基因的純合或復(fù)合雜合突變引起，是常染色體隱性遺傳病。這些病癥表現(xiàn)為干燥頭發(fā)、嚴(yán)重的TA、光滑舌、掌跖角化病和指甲異常。WNT10A在牙齒發(fā)育中扮演重要角色，通過Wnt-β-catenin信號通路激活下游靶基因。盡管在小鼠中WNT10A敲除導(dǎo)致牙齒發(fā)育異常，但人類的TA表型卻與之相反，表現(xiàn)為牙齒缺失。

在一些巴勒斯坦血緣家族中，KREMEN1基因的純合突變被與ED相關(guān)聯(lián)。KREMEN1作為Wnt信號通路的負調(diào)節(jié)因子，通過抑制Wnt信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)細胞過程。KREMEN1突變的小鼠表現(xiàn)為肢體缺陷和骨密度增高，但未見顯著的其他表型。

2.1.2. 口面部裂隙綜合征
范德沃德綜合征 (VWS) 是最常見的唇腭裂綜合征之一，具有常染色體顯性遺傳方式?；颊咄ǔＳ写搅眩赡馨殡窳眩⒖赡艹霈F(xiàn)TA。VWS由IRF6基因突變引起，IRF6在顱面發(fā)育過程中調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的增殖和分化。小鼠模型顯示IRF6缺失會導(dǎo)致皮膚、肢體和顱面發(fā)育異常，表現(xiàn)為腭裂等畸形。IRF6的突變是孤立性和綜合征性唇腭裂的主要遺傳因素。

唇腭裂-外胚層發(fā)育不良綜合征是由PVRL1基因突變引起的一種罕見的常染色體隱性遺傳病。PVRL1編碼的nectin-1在細胞間粘附和緊密連接的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。臨床上，患者可能表現(xiàn)為獨特的面部特征、唇腭裂、外胚層發(fā)育不良、手指或腳趾并指畸形及牙齒發(fā)育異常。

2.1.3. Axenfeld–Rieger綜合征
Axenfeld–Rieger綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為眼前節(jié)發(fā)育異常，約50%的患者因青光眼失明。此病還可能伴隨全身異常，如臍帶復(fù)舊不全、尿道下裂及牙齒異常。該病由PITX2基因突變引起，該基因在牙齒發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。小鼠研究表明，PITX2缺失導(dǎo)致牙齒發(fā)育停止，并在脊椎動物的左右不對稱形成中扮演關(guān)鍵角色。

2.1.4. 家族性腺瘤性息肉病綜合征
家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 是一種常染色體顯性遺傳病，特征為結(jié)腸和直腸的多發(fā)性腺瘤性息肉。該病還可能伴隨表皮樣囊腫、纖維瘤和牙齒異常，包括多生牙和復(fù)合牙瘤等。FAP由APC基因突變引起，約17%的患者有牙齒異常，部分病例出現(xiàn)TA。研究表明，F(xiàn)AP患者的牙齒異?？赡芘c結(jié)腸癌的遺傳易感性相關(guān)。

2.1.5. 少牙-結(jié)直腸癌綜合征
AXIN2基因的種系突變與芬蘭一個家族的少牙癥和結(jié)直腸癌密切相關(guān)。該家族的成員有多達8顆恒牙缺失。研究還發(fā)現(xiàn)AXIN2突變與結(jié)直腸癌相關(guān)基因變異密切相關(guān)，提示這些基因可能在牙齒發(fā)育及腫瘤發(fā)展中發(fā)揮作用。

表 2.：與孤立性牙齒發(fā)育不全有關(guān)的基因。

2.2.1. MSX1

MSX1突變是孤立性綜合征性缺牙（TA）患者中首次描述的突變 [ 152 ]。此后，已報道了 20 多種與孤立性綜合征性缺牙（TA）相關(guān)的MSX1突變，其中大多數(shù)是位于同源框結(jié)構(gòu)域的無義突變或錯義突變，這表明MSX1的單倍體不足是綜合征性缺牙（TA）表型的基礎(chǔ) [ 153 ]（圖 1）。同源框結(jié)構(gòu)域的突變會破壞 DNA 結(jié)合并優(yōu)先導(dǎo)致孤立性 TA，同時蛋白質(zhì)天然未折疊的 N 端部分的變異通常會導(dǎo)致口面部裂。這些觀察結(jié)果表明，MSX1 突變的影響與受影響的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域直接相關(guān)。MSX1相關(guān)綜合征性缺牙（TA）通常包括缺失上頜和下頜第二前磨牙以及上頜第一前磨牙。

2.2.2. PAX9
PAX9 屬于成對盒 (PAX) 轉(zhuǎn)錄因子家族，這個家族對多種多細胞生物的正常發(fā)育至關(guān)重要。除了 MSX1 外，PAX9 長期被認為與分離型綜合征性缺牙（TA）表型相關(guān)，且是牙齒發(fā)育研究中最廣泛研究的基因之一 。PAX9 在假定的牙間充質(zhì)中表達，起到激活信號并啟動牙齒發(fā)育的作用。在小鼠模型中，PAX9 的缺失會導(dǎo)致牙齒發(fā)育在芽期停止。

迄今為止，已收錄了30多種與綜合征性缺牙（TA）相關(guān)的 PAX9 變異，其中大多數(shù)位于基因外顯子2，表現(xiàn)為插入/缺失或錯義突變，這些變異影響了 PAX9 蛋白的配對結(jié)構(gòu)域 （見圖1）。PAX9 變異通常與第二恒磨牙的發(fā)育不全有關(guān)，其次是第二前磨牙，少數(shù)情況下也與前牙發(fā)育不全相關(guān)?？傮w而言，TA 表型的嚴(yán)重程度與突變類型及其對 PAX9 功能的影響密切相關(guān)。與錯義突變的個體相比，攜帶無義突變或移碼突變的個體通常表現(xiàn)出更嚴(yán)重的表型。在綜合征性缺牙（TA）中，已知的 PAX9 突變呈雜合遺傳，符合常染色體顯性遺傳模式，表明單倍體不足可能是導(dǎo)致該表型的原因。有研究表明，攜帶 PAX9 突變的綜合征性缺牙（TA）患者通常表現(xiàn)出較小的牙冠尺寸。

2.2.3. AXIN2
AXIN2 的稀有和常見變異與孤立型綜合征性缺牙（TA）有關(guān)，且常表現(xiàn)為受影響牙齒的混合發(fā)育模式。在綜合征性缺牙（TA）個體中，已描述了磨牙、下切牙和上側(cè)切牙的發(fā)育不全，并且至少有一顆切牙缺失的情況較為常見。文獻中廣泛報道了五種 AXIN2 突變，包括四種錯義突變（c.956+16A > G；p.Pro50Ser、c.2051C > T；p.Ala684Val、c.2062C > T；p.Leu688Leu 和 c.2272G > A；p.Ala758Thr）和一種移碼突變（c.1994insG；p.Asn666GlyfsX41）。在所有受影響的個體中，移碼突變與牙齒缺失的關(guān)聯(lián)性高于錯義突變。

2.2.4. WNT10A
WNT10A 一直是許多綜合征性缺牙（TA）遺傳研究的重點。在缺失1至3顆牙齒的綜合征性缺牙（TA）患者中，約 15.8% 的病例以及缺失超過4顆牙齒的綜合征性缺牙（TA）患者中，約 52% 的病例已發(fā)現(xiàn) WNT10A 的 50 多種雜合、純合及復(fù)合雜合變異 。最近的基因型-表型相關(guān)性研究為 WNT10A 在綜合征性缺牙（TA）中的作用提供了深入的見解?？傮w而言，與僅攜帶單一變異的個體相比，WNT10A 的復(fù)合雜合突變與嚴(yán)重的綜合征性缺牙（TA）和大量牙齒缺失相關(guān)。盡管 WNT10A 變異個體沒有特定的牙齒缺失模式，但上頜和下頜磨牙以及下頜前牙缺失的情況經(jīng)常被報。值得注意的是，雜合的 WNT10A 變異也已在未患綜合征性缺牙（TA）的家庭成員以及無綜合征性缺牙（TA）或無綜合征性缺牙（TA）家族史的對照個體中發(fā)現(xiàn)。據(jù)估計，攜帶 WNT10A 單一雜合變異的個體中，約 41% 不會患上 TA。

圖1 展示了在綜合征性缺牙（TA）患者中發(fā)現(xiàn)的 WNT10A 變異。一些 WNT10A 變異被認為是特定人群中常見的“熱點”突變。例如，c.637G > A (p.Gly213Ser) 變異在亞洲人群中較為常見，而 c.682T > A (p.Phe228Ile) 變異則在白種人群體中的綜合征性缺牙（TA）患者中以純合或雜合形式廣泛報道，且在正常對照中也有 2.3% 的頻率。Phe228Ile 變異是最常見的變異，通常與 WNT10A 或其他基因中的變異共同出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)支持綜合征性缺牙（TA）的寡基因遺傳模型，后文將對此進行討論。

2.2.5. LRP6
LRP6（LDL 受體相關(guān)蛋白 6）是 Wnt/β-catenin 信號通路中的輔助受體，最近有研究表明它在孤立型綜合征性缺牙（TA）的發(fā)病中起到一定作用。在患有散發(fā)性綜合征性缺牙（TA）或家族中有綜合征性缺牙（TA）分離現(xiàn)象的個體中，發(fā)現(xiàn)了六種 LRP6 變異，包括一個無義變異（c.1779dupT，p.Glu594*）、兩個插入突變（c.2224_2225dupTT，p.Leu742Phefs7 和 c.1144_1145dupAG，p.Ala383Glyfs8）以及一個剪接位點突變（c.3607+3_6del，p.?），這些突變均導(dǎo)致截短的 mRNA 產(chǎn)物，此外還有一個錯義突變（c.56C > T，p.Ala19Val）。在小鼠中，LRP6 在牙囊和內(nèi)釉質(zhì)上皮中表達，而 LRP6 的純合缺失會導(dǎo)致嚴(yán)重的骨骼異常并且致死。

2.2.6. 近期與綜合征性缺牙（TA）相關(guān)的其他基因
在 7 名患有 TA（牙齒發(fā)育不全）和其他畸形（如牛牙畸形、毛發(fā)稀疏且生長緩慢、皮膚干燥和瘙癢）的患者中發(fā)現(xiàn)了 GREM2（編碼 GREMLIN2）的突變 。GREMLIN2 被知曉在胚胎發(fā)育過程中調(diào)節(jié) BMP，其中 BMP4 在牙齒發(fā)育中起著重要作用，且其敲除會導(dǎo)致小鼠牙齒發(fā)育停滯。有趣的是，盡管 GREM2 基因敲除小鼠的牙齒小且畸形，但牙齒發(fā)育并未停滯。這些發(fā)現(xiàn)表明 GREM2 在牙齒發(fā)育過程中可能發(fā)揮著作用。GREM2 中的三種錯義突變（p.Ala13Val、p.Glu136Asp 和 p.Gln76Glu）已被鑒定為與單獨患綜合征性缺牙（TA）的個體相關(guān)的致病變異，且尚未與其他結(jié)構(gòu)畸形相關(guān)。即便在同一家族中，GREM2 突變的表現(xiàn)度也有所不同。

EDA、EDAR 和 EDARADD 也被認為與孤立型綜合征性缺牙（TA）相關(guān)。在一項基因型-表型相關(guān)性研究中，孤立型綜合征性缺牙（TA）患者中的所有 EDA 突變均為錯義突變，并且最可能出現(xiàn)在 TNF 結(jié)構(gòu)域。

另一個與 WNT 通路相關(guān)的基因 WNT10B（無翅型 MMTV 整合位點家族，成員 10B）也與孤立型綜合征性缺牙（TA）相關(guān)，盡管這種變異主要出現(xiàn)在中國和泰國的家族中。在中國的綜合征性缺牙（TA）患者中，尤其是缺失上側(cè)門牙的個體中，發(fā)現(xiàn)了 WNT10B 中的三個雜合錯義突變（c.632G > A，p.Arg211Gln；c.569C > G，p.Pro190Arg；和 c.851T > G，p.Phe284Cys）以及一個無義突變（c.786G > A，p.Trp262*）。最近在泰國的五個家族中，發(fā)現(xiàn)了兩個雜合錯義突變（c.475G > C，p.Ala159Pro 和 c.1052G > A，p.Arg351His），并與單獨的綜合征性缺牙（TA）以及小牙畸形和牛牙畸形等其他牙齒異常相關(guān)。

ANTXR1（炭疽毒素受體1）的純合錯義變異 c.1312C > T（p.Arg438Cys）已被證實與土耳其一家庭的 TA（少牙癥）相關(guān)。ANTXR1 的純合和雙等位基因突變與生長遲緩、脫發(fā)、假無牙癥和視神經(jīng)萎縮（GAPO）綜合征相關(guān)，這些癥狀屬于常染色體隱性遺傳特征。在小鼠中，有針對性地破壞 Antxr1 可獲得無重大結(jié)構(gòu)缺陷的存活小鼠，但觀察到牙齒過度生長、門牙錯位和牙齒發(fā)育不良。在牙齒發(fā)育的早期階段，Antxr1 的表達存在于發(fā)育中的舌、上頜和下頜突的上皮、牙齒上皮及間充質(zhì)中，后期則出現(xiàn)在釉質(zhì)器上皮和牙乳頭中，并最終轉(zhuǎn)移至成釉細胞的極化層和正在分化的成牙本質(zhì)細胞中。ANTXR1 是一種與結(jié)直腸癌相關(guān)的腫瘤特異性內(nèi)皮細胞標(biāo)志物，在腫瘤血管生成過程中上調(diào)。此前，Lammi 等人 發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因 AXIN2 的突變與一例患有嚴(yán)重 TA（少牙癥）和結(jié)直腸癌的家族相關(guān)，并提出綜合征性缺牙（TA）和結(jié)直腸癌可能具有共同的遺傳病因。此后，已有大量研究報道與綜合征性缺牙（TA）相關(guān)的癌癥基因變異。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了綜合征性缺牙（TA）的復(fù)雜性，并強調(diào)在研究中考慮修飾基因和/或基因間相互作用的必要性。

最近的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）納入了 1900 多例綜合征性缺牙（TA）病例和 33 萬例具有歐洲血統(tǒng)的對照，發(fā)現(xiàn)了 4 種與綜合征性缺牙（TA）相關(guān)的新風(fēng)險變異，以及 5 種與綜合征性缺牙（TA）伴隨口面部腭裂的綜合表型相關(guān)的風(fēng)險變異 ?？谇划惓Ｊ强诿娌侩窳褍和某Ｒ姲Y狀，人們根據(jù)相關(guān)口腔異常的模式提出了腭裂亞表型。在這9個變異中，5個位于或接近與牙齒發(fā)育和/或其他外胚層結(jié)構(gòu)發(fā)育有關(guān)的 Wnt 通路基因（EDA、EDAR、FOXI3、FORXP1 和 LEF1），其余 4 個則位于或接近與綜合征性缺牙（TA）或牙齒發(fā)育無關(guān)的基因（ASCL5/CACNA1S、ARHGAP15、NOL11 和 FAM49A）。此外，本研究還發(fā)現(xiàn) WNT10A 中的兩個已知變異（p.Phe228Ile 和 p.Cys107*）與綜合征性缺牙（TA）顯著相關(guān)。