【佳學(xué)基因檢測(cè)】導(dǎo)致馬凡氏綜合癥（馬方綜合征）發(fā)生的基因突變類型

佳學(xué)基因?yàn)槭裁粗攸c(diǎn)解碼馬凡氏綜合征的發(fā)生？

在馬凡氏綜合征患者的多種肌肉骨骼表現(xiàn)中，脊柱畸形會(huì)引起疼痛和呼吸障礙，對(duì)患者的日?；顒?dòng)造成很大阻礙。通過(guò)基因解碼闡明了馬凡氏綜合征患者發(fā)生嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。

方法

佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)回顧性評(píng)估了 278 名具有致病性或可能致病性的FBN1變異的患者?；颊叻譃榛加校╪=57）或不患有（n=221）嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的患者。嚴(yán)重脊柱側(cè)彎定義為 (1) 50 歲前接受手術(shù)的患者或 (2) 50 歲前 Cobb 角超過(guò) 50° 的患者。根據(jù)變異的位置和預(yù)測(cè)的氨基酸改變，將變異分為蛋白質(zhì)截?cái)嘧儺?(PTV)，其中包括產(chǎn)生過(guò)早終止密碼子和框架內(nèi)外顯子跳躍的變異，或非 PTV，并檢查了FBN1基因型對(duì)嚴(yán)重脊柱側(cè)彎發(fā)展的影響。還基因解碼了FBN1變異的位置對(duì)嚴(yán)重脊柱側(cè)彎發(fā)展的影響。

結(jié)果

單變量和多變量分析顯示，女性、FBN1的 PTV和新生兒區(qū)域（外顯子 25-33）的變異都是發(fā)展為嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的獨(dú)立重要預(yù)測(cè)因素。此外，這些因素被確定為現(xiàn)有脊柱側(cè)彎進(jìn)展為嚴(yán)重狀態(tài)的預(yù)測(cè)因素。

結(jié)論

佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)闡明了馬凡氏綜合征患者發(fā)展為嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。攜帶致病性FBN1變異且存在這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)脊柱側(cè)彎的進(jìn)展情況。

導(dǎo)致馬凡氏綜合癥（馬方綜合征）發(fā)生的基因突變類型關(guān)鍵詞：

兒科、基因型、肌肉骨骼疾病、骨科

人體基因序列變化與疾病表征關(guān)于馬方綜合征的介紹

馬凡氏綜合征 (OMIM：#154700) 于 1896 年由 Antoine Bernard Marfan 首次描述，是一種常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織疾病。馬凡氏綜合征有幾種臨床表現(xiàn)，包括主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、晶狀體異位和特征性骨骼特征。在馬凡氏綜合征患者的幾種肌肉骨骼表現(xiàn)中，脊柱畸形會(huì)引起疼痛和限制性通氣障礙，并嚴(yán)重妨礙患者的日?；顒?dòng)。由于馬凡氏綜合征患者在開(kāi)胸術(shù)后和/或復(fù)發(fā)性氣胸后心肺功能進(jìn)一步受損的風(fēng)險(xiǎn)很高，因此必須防止脊柱畸形進(jìn)展和呼吸功能進(jìn)一步惡化。此外，由于心血管疾病的醫(yī)療和外科治療水平提高，這些患者的預(yù)期壽命在過(guò)去幾十年里有所提高；因此，適當(dāng)控制脊柱畸形變得越來(lái)越重要。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看，據(jù)報(bào)道馬凡氏綜合征是接受脊柱畸形矯正的綜合征性脊柱側(cè)彎患者中最常見(jiàn)的診斷。最近，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)報(bào)道女性和腕部征陽(yáng)性是馬凡氏綜合征患者脊柱側(cè)彎進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素；然而，預(yù)測(cè)脊柱畸形的進(jìn)展具有挑戰(zhàn)性，這導(dǎo)致馬凡氏綜合征患者的脊柱畸形管理不善。

符合 Ghent 標(biāo)準(zhǔn)的馬凡氏綜合征患者中，高達(dá) 97% 的人患有FBN1基因致病變異（OMIM：#134797），該基因包含 66 個(gè)外顯子，編碼細(xì)胞外基質(zhì)微纖維的主要成分，即原纖維蛋白-1。FBN1基因中已發(fā)現(xiàn) 3000 多種致病變異，其中大部分是家族中獨(dú)有的。馬凡氏綜合征中FBN1變異的滲透率通常很高，但從這些變異中預(yù)測(cè)表型一直是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。迄今為止，已有多項(xiàng)基因解碼證明了馬凡氏綜合征的基因型-表型相關(guān)性。據(jù)報(bào)道， FBN1外顯子 25-33 的致病變異與新生兒馬凡氏綜合征有關(guān)，該綜合征的特征是兒童早期出現(xiàn)嚴(yán)重肺氣腫以及二尖瓣和/或三尖瓣功能不全。有報(bào)道稱，異位晶狀體與影響或產(chǎn)生半胱氨酸殘基的FBN1變異之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。關(guān)于主動(dòng)脈表現(xiàn)，最近的一些基因解碼表明，具有單倍體不足 (HI) 型FBN1變異（例如可能導(dǎo)致無(wú)義介導(dǎo)的 mRNA 衰變 (NMD) 的無(wú)義變異和失格變異）的患者的主動(dòng)脈表型比具有錯(cuò)義變異的患者更嚴(yán)重。然而，很少有報(bào)道基因解碼肌肉骨骼表現(xiàn)和FBN1變異類型之間的基因型-表型相關(guān)性。最近，Arnaud等人報(bào)道，F(xiàn)BN1中的過(guò)早終止密碼子 (PTC) 變異與 Cobb 角≥20° 的脊柱側(cè)彎發(fā)病率有關(guān)。De Maio等人還發(fā)現(xiàn)FBN1終止密碼子變異與 Cobb 角 ≥20° 或胸腰椎后凸的脊柱側(cè)彎之間存在關(guān)聯(lián)。但尚未有基因解碼調(diào)查致病性FBN1變異類型對(duì)脊柱側(cè)彎發(fā)展為需要手術(shù)的嚴(yán)重狀態(tài)的實(shí)際影響。當(dāng)脊柱側(cè)彎發(fā)展為嚴(yán)重的脊柱彎曲時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降，從而導(dǎo)致呼吸功能惡化和/或腰痛。因此，針對(duì)嚴(yán)重進(jìn)行性脊柱畸形患者的分析對(duì)于獲取臨床有用信息至關(guān)重要。本基因解碼旨在首次證明致病性FBN1變異類型與嚴(yán)重脊柱側(cè)彎發(fā)展之間的相關(guān)性，以確定馬凡氏綜合征患者脊柱畸形進(jìn)展的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。

具體方法

患者和基因測(cè)試

數(shù)據(jù)是從佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)基因解碼所馬凡氏綜合征中心的前瞻性隊(duì)列中回顧性獲取的，共 175 個(gè)月，從 2006 年 9 月到 2021 年 3 月。佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)招募了通過(guò)基因分析檢測(cè)到致病或可能致病的FBN1變異的連續(xù)患者。根據(jù)FBN1特定變異分類指南，將變異歸類為致病或可能致病，該指南通過(guò)調(diào)整美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院-分子病理學(xué)協(xié)會(huì)分類指南的 28 項(xiàng)一般標(biāo)準(zhǔn)中的 15 項(xiàng)而得出，以更好地適應(yīng) FBN1 基因和馬凡氏綜合征的具體特征。使用FBN1基因的桑格測(cè)序或基于下一代測(cè)序 (NGS) 的基因測(cè)試來(lái)鑒定致病的FBN1變異。 基于 NGS 的基因測(cè)試包括利用日本兒科罕見(jiàn)和未確診疾病倡議基因解碼進(jìn)行的外顯子組測(cè)序，以及在 Kazusa DNA 基因解碼所（日本千葉縣）進(jìn)行的基于雜交捕獲的主動(dòng)脈病基因組檢測(cè)。本基因解碼還包括七名患有或疑似患有FBN1基因 CNV 的患者。 基因測(cè)試的細(xì)節(jié)之前已有描述。FBN1使用的參考序列是 RefSeq NM_000138.4。已從患者或未成年患者的監(jiān)護(hù)人處獲得書(shū)面知情同意。

致病性FBN1變異的分類

根據(jù)致病變異的位置和預(yù)測(cè)的氨基酸改變，將致病變異分為兩大類：蛋白質(zhì)截短變異 (PTV) 或非 PTV。PTV 被定義為預(yù)測(cè)會(huì)引入過(guò)早終止密碼子或破壞剪接位點(diǎn)的單核苷酸變異、預(yù)測(cè)會(huì)破壞轉(zhuǎn)錄本閱讀框架的小插入或缺失，以及如前所述的去除完整蛋白質(zhì)編碼序列的較大缺失。因此，除了產(chǎn)生 PTC 的變異之外，預(yù)測(cè)會(huì)誘導(dǎo)由剪接供體位點(diǎn)（例如內(nèi)含子 +1G 或 +2T）或剪接受體位點(diǎn)（例如內(nèi)含子 −1G 或 −2A）破壞引起的框內(nèi)外顯子跳躍 (IFES) 的變異也包括在 PTV 中。通過(guò) CNV 分析檢測(cè)到的框外和框內(nèi)外顯子跳躍變異也被歸類為 PTV。非 PTV 包括錯(cuò)義變異和小框內(nèi)插入或刪除變異，預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生顯性負(fù)效應(yīng)。

重癥組和對(duì)照組的定義

嚴(yán)重脊柱側(cè)彎患者被分為“嚴(yán)重”組，其定義為 (1) 50 歲之前接受初次脊柱側(cè)彎手術(shù)的患者或 (2) 50 歲之前 Cobb 角超過(guò) 50° 的患者。采用這一定義是因?yàn)?，由于生物力學(xué)原因，超過(guò) 50° 的主要彎曲即使在骨骼成熟后仍會(huì)進(jìn)展，因此這類患者通常需要進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)以防止彎曲發(fā)展到嚴(yán)重程度。“對(duì)照”組的患者定義為在 15 歲或以上時(shí)拍攝的最后一次 X 光片中 Cobb 角為 50° 或更小的患者。為了消除生長(zhǎng)潛力對(duì)脊柱側(cè)彎進(jìn)展的影響，最后一次隨訪 X 光片拍攝于 15 歲之前的患者被排除在對(duì)照組之外。對(duì)于所有未接受脊柱畸形手術(shù)的患者，在最終隨訪時(shí)拍攝站立位后前位和側(cè)位全脊柱X光片并測(cè)量Cobb角。對(duì)于部分接受手術(shù)的患者，由于無(wú)法獲得術(shù)前X光片，因此術(shù)前Cobb角未知。

統(tǒng)計(jì)分析

使用 Fisher 精確檢驗(yàn)來(lái)比較分類數(shù)據(jù)。進(jìn)行單變量和多變量邏輯回歸分析以確定與脊柱側(cè)彎進(jìn)展到嚴(yán)重狀態(tài)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。使用 Kaplan-Meier 方法構(gòu)建無(wú)手術(shù)曲線，并使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。顯著性閾值設(shè)定為 p<0.05。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用 JMP Pro（V.16.0.0；SAS Institute，美國(guó)北卡羅來(lái)納州卡里）進(jìn)行。

具體結(jié)果數(shù)據(jù)

重癥組和對(duì)照組的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

在 376 例具有致病性或可能致病性的FBN1變異的病例中，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)從 245 個(gè)家族中共確定了 278 名符合條件的患者，其中重癥組有 57 名患者，對(duì)照組有 221 名患者。其余 98 例被排除在外，原因如下：65 名患者沒(méi)有 X 光或臨床信息，33 名患者在 15 歲之前進(jìn)行了最后一次脊柱 X 光檢查。在基因解碼的 278 例病例中共確定了210 種不同的FBN1變異。重癥組的概況如表 1所示。

表 1.患有致病性FBN1變異的嚴(yán)重脊柱側(cè)彎病例詳情

重度組有20名男性和37名女性患者。重度組57名患者中，42名接受了手術(shù)，其中15名患者在50歲之前出現(xiàn)Cobb角超過(guò)50°（表1）。42名患者首次接受脊柱側(cè)彎手術(shù)的平均年齡為15.2歲。所有手術(shù)均被確定為脊柱側(cè)彎或脊柱后側(cè)彎。重度組和對(duì)照組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)比較見(jiàn)表2。

表 2.嚴(yán)重脊柱側(cè)彎組和對(duì)照組的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

對(duì)照組 X 光檢查時(shí)的平均年齡為 33.7 歲，平均 Cobb 角為 17.3°（表 2）。重度組中女性和 PTV 的出現(xiàn)率更高（表 2）。在評(píng)估 PTV 時(shí)，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)觀察到重度組中 PTC 變異和 IFES 變異的頻率也有類似的增加趨勢(shì)（表 2）。此外，當(dāng)佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)使用 Kaplan-Meier 方法構(gòu)建非手術(shù)曲線時(shí)，排除 15 例非手術(shù)重度病例，可以直觀地驗(yàn)證 PTC 變異和 IFES 變異對(duì)重度脊柱側(cè)彎發(fā)展的同等影響。這些結(jié)果證實(shí)了佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)采用 PTV 概念的策略的有效性，其中包括 PTC 變異和 IFES 變異。與重度組 PTV 明顯高于非 PTV 相比，輕度脊柱側(cè)彎（10° ≤ Cobb 角 <30°）和中度脊柱側(cè)彎（30° ≤ Cobb 角 ≤ 50°）患者中FBN1變異類型的分布無(wú)顯著差異（圖 1和表 2）。這一結(jié)果提示，F(xiàn)BN1變異類型可能影響脊柱側(cè)彎的進(jìn)展，而不是發(fā)生（圖 1 ）。在非 PTV 中，兩組之間影響或產(chǎn)生半胱氨酸殘基的FBN1變異的比例沒(méi)有顯著差異（表 2）。

jmedgenet-2021-108186supp002.pdf (205.3KB, pdf)

致病性FBN1變異的分布

致病性FBN1變異的詳細(xì)分布如表3和圖2所示。

表 3.7 例FBN1外顯子 CNV 病例詳情

在 278 例具有致病性或可能致病性FBN1變異的病例中，7 例被懷疑或確認(rèn)患有 CNV；分別使用染色體微陣列分析和多重連接依賴性探針擴(kuò)增分析驗(yàn)證了 5 個(gè)基因內(nèi)（多）外顯子缺失和 1 個(gè)全基因缺失（表 3）。在一名臨床診斷為馬凡氏綜合征的患者（患者 330）中，通過(guò)簡(jiǎn)單的 CNV 預(yù)測(cè)方法強(qiáng)烈懷疑外顯子 64-66 存在雜合缺失，該方法從 Integrative Genomics Viewer中直觀檢查覆蓋軌跡（表 3 ）。其余 271 例致病性FBN1變異的分布總結(jié)在圖 2中。

新生兒區(qū)域（外顯子 25-33）是發(fā)生嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的熱點(diǎn)

由于據(jù)報(bào)道FBN1外顯子 25-33 中的致病變異與馬凡氏綜合征患者早發(fā)性嚴(yán)重心血管表型相關(guān)，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)假設(shè)FBN1基因中可能存在一些導(dǎo)致嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的“熱點(diǎn)”區(qū)域。首先，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)基因解碼了這個(gè)所謂的“新生兒區(qū)域”（外顯子 25-33）中的變異是否與嚴(yán)重脊柱側(cè)彎有關(guān)。在該區(qū)域具有致病性FBN1變異的 34 例病例中，有 13 例（38.2%）患上了嚴(yán)重脊柱側(cè)彎，而在其他區(qū)域具有致病性FBN1變異的 244 例病例中，只有 44 例（18.0%）患上了嚴(yán)重脊柱側(cè)彎。這是一個(gè)顯著差異（p=0.01）（圖 2和表 3）。該結(jié)果表明，攜帶新生兒區(qū)域的致病變異可能與嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的發(fā)展有關(guān)。

通過(guò)單變量和多變量分析確定嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的風(fēng)險(xiǎn)因素

為了確定遺傳因素對(duì)馬凡氏綜合征重度脊柱側(cè)彎發(fā)展的實(shí)際影響，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)進(jìn)行了單變量和多變量邏輯回歸分析。單變量分析顯示，女性（OR，2.01；95% CI 1.11 至 3.73）、FBN1變異的 PTV（OR，2.03；95% CI 1.13 至 3.73）和FBN1變異位于新生兒區(qū)域（OR，2.81；95% CI 1.28 至 6.00）均與重度脊柱側(cè)彎的發(fā)展具有顯著相關(guān)性（表 4）。

表 4.單變量和多變量邏輯回歸分析用于確定患有致病性或可能致病性FBN1變異的患者發(fā)生嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的風(fēng)險(xiǎn)因素

多變量分析顯示，女性（OR，2.24；95% CI 1.21-4.27）、FBN1變異的 PTV（OR，2.30；95% CI 1.25-4.33）和FBN1變異位于新生兒區(qū)域（OR，3.11；95% CI 1.38-6.88）均為馬凡氏綜合征患者發(fā)生嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（表 4）。為了消除家族成員共有的其他遺傳因素的影響，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)僅對(duì) 245 例指示病例進(jìn)行了單變量和多變量分析作為敏感性分析，并獲得了相似的結(jié)果。此外，為了捕捉每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)嚴(yán)重脊柱側(cè)彎發(fā)展的時(shí)間過(guò)程影響，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)使用 Kaplan-Meier 方法構(gòu)建了非手術(shù)曲線，排除了 15 例非手術(shù)嚴(yán)重病例。由于沒(méi)有既往的 X 射線檢查，無(wú)法準(zhǔn)確判斷 Cobb 角超過(guò) 50° 的“嚴(yán)重脊柱側(cè)彎”的發(fā)病時(shí)間，因此必須排除 15 例非手術(shù)嚴(yán)重病例。使用 Kaplan-Meier 方法構(gòu)建的無(wú)手術(shù)曲線直觀地驗(yàn)證了每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)嚴(yán)重脊柱側(cè)彎發(fā)展的類似影響，盡管 PTV 對(duì)嚴(yán)重脊柱側(cè)彎發(fā)展的影響顯著性較小。這可能是因?yàn)閲?yán)重病例數(shù)量減少。此外，為了更準(zhǔn)確地捕捉遺傳因素的影響，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)使用 Kaplan-Meier 方法構(gòu)建了 20 歲以下的無(wú)手術(shù)曲線，排除了 3 例 20 歲以后接受手術(shù)的病例，這些病例可能受到其他因素的影響。20 歲以下的無(wú)手術(shù)曲線也直觀地驗(yàn)證了每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)嚴(yán)重脊柱側(cè)彎發(fā)展的類似影響。

遺傳因素對(duì)現(xiàn)有脊柱畸形進(jìn)展的影響

然后，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)進(jìn)行了另一項(xiàng)敏感性分析，其中佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)限制了 Cobb 角 ≥10° 的對(duì)照病例，以確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)現(xiàn)有脊柱側(cè)彎進(jìn)展的影響。通過(guò)排除 58 例無(wú)脊柱側(cè)彎的病例（Cobb 角 <10°），佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)得到了 57 例嚴(yán)重病例和 163 例對(duì)照病例。該隊(duì)列的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)在中提供。單變量和多變量邏輯回歸分析表明，女性、FBN1變異的 PTV 和FBN1變異在新生兒區(qū)域的位置都是脊柱側(cè)彎進(jìn)展為嚴(yán)重狀態(tài)的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

除新生兒區(qū)域外，其他可能出現(xiàn)嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的熱點(diǎn)區(qū)域

最后，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)嘗試通過(guò)目視檢查確定新生兒區(qū)域以外的嚴(yán)重脊柱側(cè)彎可能的熱點(diǎn)區(qū)域（圖 2和表 3）。佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)重點(diǎn)關(guān)注至少有三例病例出現(xiàn)嚴(yán)重脊柱側(cè)彎且超過(guò) 50％ 的病例被歸類為嚴(yán)重組的區(qū)域。通過(guò)這種方式，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)將外顯子 55–56 和 C 末端區(qū)域（外顯子 66）確定為可能的熱點(diǎn)區(qū)域（圖 2）。在外顯子 55–56 中存在致病變異的 14 例病例中，有 8 例（57.1％）和在 C 末端區(qū)域（外顯子 66）中存在致病變異的 5 例病例中，有 4 例（80.0％）出現(xiàn)了嚴(yán)重脊柱側(cè)彎（圖 2和表 3）。

討論

這項(xiàng)基因解碼提供了兩條新信息。首先，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)證明了致病性FBN1變異的變異類型對(duì)馬凡氏綜合征患者脊柱側(cè)彎的進(jìn)展有明顯影響。其次，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)表明，不僅變異類型，而且FBN1變異的位置在嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。

識(shí)別脊柱畸形進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者有幾個(gè)好處。首先，它可以激勵(lì)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者尋求定期醫(yī)療幫助。其次，它可以使佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)能夠及時(shí)采取干預(yù)措施，包括支具治療和手術(shù)。由于馬凡氏綜合征的脊柱畸形進(jìn)展迅速且偶爾發(fā)病較早，因此這些患者有時(shí)很難及時(shí)開(kāi)始支具治療（通常在 Cobb 角超過(guò) 20° 時(shí)建議）。這可能是馬凡氏綜合征的支具治療成功率低于特發(fā)性脊柱側(cè)彎的原因之一。關(guān)于外科治療，據(jù)報(bào)道，馬凡氏綜合征脊柱畸形手術(shù)伴有比特發(fā)性脊柱側(cè)彎更高的并發(fā)癥發(fā)生率。28–30因此，當(dāng) Cobb 角超過(guò) 45° 或50 ° 時(shí)，及時(shí)進(jìn)行預(yù)防性脊柱側(cè)彎手術(shù)以盡量減少圍手術(shù)期并發(fā)癥至關(guān)重要，因?yàn)橐阎M(jìn)展性彎曲的手術(shù)與更高的并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)。此外，由于彎曲逐漸加重而導(dǎo)致的呼吸功能受損，即使經(jīng)過(guò)高創(chuàng)傷性手術(shù)，也可能是不可逆轉(zhuǎn)的，31尤其是當(dāng)彎曲已經(jīng)持續(xù)了一段時(shí)間時(shí)。最后，識(shí)別出有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展的患者在健康經(jīng)濟(jì)學(xué)方面是有益的。

本基因解碼表明，F(xiàn)BN1中的 PTV對(duì)馬凡氏綜合征患者嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的發(fā)展具有明顯影響。在本基因解碼中，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)采用了 PTV 的概念，包括產(chǎn)生 PTC 的變體和 IFES 變體。雖然除最后一個(gè)外顯子中的變體外，大多數(shù)產(chǎn)生 PTC 的變體都會(huì)通過(guò) NMD 機(jī)制導(dǎo)致單倍體不足，但 IFES 的實(shí)際功能影響仍有待確定。此外，影響FBN1中剪接位點(diǎn)的變體經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致 IFES，因?yàn)镕BN1中大多數(shù)外顯子（外顯子 4-63）中的核苷酸數(shù)量是 3 的倍數(shù)。因此，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)首先證實(shí)了產(chǎn)生 PTC 的變體和 IFES 變體對(duì)嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的發(fā)展具有幾乎相同的影響。這一發(fā)現(xiàn)與以前的報(bào)告結(jié)果一致，這些報(bào)告表明剪接變體中FBN1的總 mRNA 量顯著減少，這與單倍體不足的機(jī)制一致。FBN1中的 HI 變異或 PTC 產(chǎn)生變異已被證明與主動(dòng)脈事件或侵襲性主動(dòng)脈擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)高于顯性負(fù)變異。因此，本基因解碼證明，在馬凡氏綜合征中，主動(dòng)脈表現(xiàn)和脊柱畸形具有共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，可呈現(xiàn)嚴(yán)重的表型。

已證明，無(wú)論變異類型如何，新生兒區(qū)域（外顯子 25-33）的致病變異是發(fā)生嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的另一個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素（表 4）。Faivre等人 報(bào)告稱，該區(qū)域的致病變異與脊柱側(cè)彎的存在有關(guān)。然而，還沒(méi)有基因解碼調(diào)查過(guò)脊柱側(cè)彎的嚴(yán)重程度與FBN1變異位置之間的關(guān)系。已知攜帶新生兒區(qū)域致病變異的患者表現(xiàn)出不同嚴(yán)重程度的心血管表型，并且并不總是表現(xiàn)為新生兒馬凡氏綜合征，該綜合征通常在出生后的前 2 年內(nèi)致命。事實(shí)上，在目前的病例系列中，嚴(yán)重組有 13 例新生兒區(qū)域存在致病性FBN1變異的病例，其中 6 例直到最后的隨訪才接受心血管手術(shù)（未顯示數(shù)據(jù)）。因此，重要的是要認(rèn)識(shí)到，新生兒區(qū)域致病變異的患者發(fā)生嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的風(fēng)險(xiǎn)很高，因?yàn)樗麄冊(cè)谏缙诓⒉豢偸浅霈F(xiàn)嚴(yán)重的心血管表現(xiàn)，并且可以成為積極治療脊柱畸形的候選人。

外顯子 55-56 和 C 末端區(qū)域（外顯子 66）也被確定為嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的可能熱點(diǎn)區(qū)域。嚴(yán)重患者表型與這些外顯子區(qū)域之間相關(guān)性的原因尚不清楚。外顯子 55-56 編碼兩個(gè)鈣結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子樣 (cbEGF) 結(jié)構(gòu)域：cbEGF 結(jié)構(gòu)域 34 和 35。原纖維蛋白-1 含有 43 個(gè) cbEGF 結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合一個(gè)鈣離子并由三個(gè)高度保守的二硫鍵穩(wěn)定。結(jié)合鈣穩(wěn)定 cbEGF 結(jié)構(gòu)域和 cbEGF-cbEGF 結(jié)構(gòu)域間界面，將串聯(lián) cbEGF 結(jié)構(gòu)域重復(fù)序列延伸成剛性棒狀結(jié)構(gòu)。34因此，cbEGF 結(jié)構(gòu)域的變體被認(rèn)為會(huì)干擾鈣結(jié)合，從而擾亂微纖維的組裝、結(jié)構(gòu)和功能，這可能會(huì)影響脊柱的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度。然而，為何重度組中的許多患者會(huì)表現(xiàn)出該特定 cbEGF 區(qū)域的變異仍有待闡明。FBN1 的 C 末端區(qū)域（外顯子 65-66）編碼白脂肪素，這是一種新型的生糖脂肪因子，已知其參與脂質(zhì)代謝。此外，該區(qū)域的致病變異可導(dǎo)致馬凡氏綜合征-早衰樣脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征，這是一種獨(dú)特的表型，包括馬凡氏綜合征的部分表現(xiàn)、早衰樣面部外觀和脂肪營(yíng)養(yǎng)不良的臨床特征。由于最近有人提出特發(fā)性脊柱側(cè)彎與下半身脂肪之間存在關(guān)聯(lián)，F(xiàn)BN1 C 末端區(qū)域的變異可能通過(guò)改變脂質(zhì)代謝影響脊柱畸形的進(jìn)展。無(wú)論如何，需要進(jìn)一步基因解碼以確定這些區(qū)域的致病變異是否與重度脊柱側(cè)彎的發(fā)展有關(guān)。

最近，在臨床上不符合馬凡氏綜合征或 Beals 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的重度特發(fā)性脊柱側(cè)彎患者中發(fā)現(xiàn)了FBN1或FBN2的罕見(jiàn)變異。盡管在佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)目前的病例系列中沒(méi)有這樣的病例，因?yàn)樵诩褜W(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)的基因解碼所，基因測(cè)試僅對(duì)根據(jù)修訂的 Ghent 標(biāo)準(zhǔn)診斷為或高度懷疑患有馬凡氏綜合征并有主動(dòng)脈或眼部表現(xiàn)的患者進(jìn)行，但佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)目前的基因解碼可能為特發(fā)性脊柱側(cè)彎的病因提供新的見(jiàn)解。

本基因解碼發(fā)現(xiàn)女性是馬凡氏綜合征脊柱側(cè)彎進(jìn)展的另一個(gè)預(yù)測(cè)因素，這與佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)之前的基因解碼一致。有報(bào)道稱，與女性患者相比，患有馬凡氏綜合征的男性患者發(fā)生主動(dòng)脈事件和根部擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)更高。這種差異可能部分解釋了盡管具有共同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，但在馬凡氏綜合征個(gè)體患者中觀察到的軀體表現(xiàn)和主動(dòng)脈表現(xiàn)的嚴(yán)重程度存在差異。

在本基因解碼中，佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)使用了邏輯回歸模型進(jìn)行多元統(tǒng)計(jì)分析。選擇該模型而不是 Cox 回歸分析有兩個(gè)原因。首先，對(duì)于 15 例非手術(shù)重度病例，無(wú)法確定 Cobb 角超過(guò) 50° 的“嚴(yán)重脊柱側(cè)彎”的發(fā)病時(shí)間，因?yàn)檫@些病例沒(méi)有連續(xù)的脊柱 X 光片。其次，由于脊柱畸形在生長(zhǎng)突增期迅速惡化，然后進(jìn)展非常緩慢，因此比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)一般不適合脊柱側(cè)彎的進(jìn)展。因此，通常在青春期晚期 Cobb 角超過(guò) 45°–50° 時(shí)預(yù)防性地進(jìn)行脊柱側(cè)彎手術(shù)。在本基因解碼中，42 例脊柱側(cè)彎首次手術(shù)的平均年齡為 15.2 歲，脊柱側(cè)彎的 Kaplan-Meier 無(wú)手術(shù)曲線清楚地表明大多數(shù)手術(shù)都是在青春期進(jìn)行的（表 1)。

這項(xiàng)基因解碼有一些局限性。首先，它是回顧性設(shè)計(jì)。其次，可能存在一些選擇偏差。由于缺乏整個(gè)脊柱X光片，本基因解碼并未分析所有具有致病性FBN1變異的患者。第三，對(duì)于一些接受手術(shù)的患者，由于缺乏術(shù)前X光片，術(shù)前脊柱畸形的嚴(yán)重程度尚不清楚。最后，致病變異對(duì)蛋白質(zhì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性和功能的影響尚未得到驗(yàn)證。

據(jù)佳學(xué)基因馬凡氏綜合征基因檢測(cè)所知，本基因解碼首次確定了馬凡氏綜合征患者發(fā)展為嚴(yán)重脊柱畸形的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。FBN1 中的 PTV 對(duì)馬凡氏綜合征患者嚴(yán)重脊柱側(cè)彎的發(fā)展有明顯影響。新生兒區(qū)域的變異也是嚴(yán)重脊柱側(cè)彎發(fā)展的獨(dú)立遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。FBN1 中的外顯子 55-56 和 C 末端區(qū)域（外顯子 66）也被確定為可能的熱點(diǎn)區(qū)域。因此，攜帶具有這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的致病性FBN1變異的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)脊柱側(cè)彎的進(jìn)展。