小細胞肺癌（SCLC）約占全部肺癌病例的15%，其主要特點是增殖速度極快、易在早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，且整體預(yù)后較差。SCLC 的發(fā)生與煙草致癌物的接觸密切相關(guān)。大多數(shù)患者在確診時已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，只有約三分之一的患者處于可通過多種治療手段實現(xiàn)治愈的早期階段。基因組研究顯示，SCLC 通常伴有高度染色體重排和較高的突變負荷，幾乎總是伴隨腫瘤抑制基因 TP53 和 RB1 的功能喪失。對人類小細胞肺癌（SCLC）及小鼠模型的深入分析，根據(jù)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的表達差異，定義了多個疾病亞型，同時揭示出顯著的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。這種異質(zhì)性在一定程度上與腫瘤的演化進程、轉(zhuǎn)移能力以及獲得性治療耐藥密切相關(guān)。盡管目前臨床上針對小細胞肺癌（SCLC）的治療進展有限，但隨著對其生物學(xué)機制理解的加深，一些新的潛在靶點逐漸被發(fā)現(xiàn)，為靶向治療提供了可能。近年來，免疫檢查點抑制治療被引入小細胞肺癌（SCLC）管理中，已為部分患者帶來了持久的臨床獲益，點燃了新的希望。當前亟需發(fā)展更有效的策略，以篩選出更可能從靶向治療中獲益的患者，并進一步擴大免疫療法帶來的長期抗腫瘤效果，這一方向正處于積極探索階段。
 

小細胞肺癌（SCLC）是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要見于當前或既往有吸煙史的個體，預(yù)后極為不良。SCLC 占所有肺癌病例的約15%?；颊咄ǔ３霈F(xiàn)呼吸系統(tǒng)相關(guān)癥狀，如咳嗽、呼吸困難或咯血。影像學(xué)檢查往往可見中心型肺部腫塊，且常伴有顯著的縱隔淋巴結(jié)受累。約有三分之二的患者在初次診斷時已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括對側(cè)肺、腦、肝臟、腎上腺及骨骼。由于小細胞肺癌（SCLC）極易轉(zhuǎn)移，其循環(huán)腫瘤細胞（CTC）濃度在所有實體瘤中居于最高水平（見圖1）。

盡管近年來研究表明，SCLC 可根據(jù)特定轉(zhuǎn)錄因子的表達模式被劃分為不同的生物學(xué)亞型，但在臨床實踐中，無論是哪一亞型，目前的治療策略仍趨于統(tǒng)一。對于極少數(shù)在診斷時即處于非常早期階段的患者，治療可能包括手術(shù)切除聯(lián)合輔助性的鉑類化療。然而，更常見的是，局限期或局部進展期患者接受同步放療和鉑類化療。而對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，治療方案通常為全身化療，是否聯(lián)合免疫治療則視情況而定。

SCLC 在初期對細胞毒性治療反應(yīng)顯著，約有四分之一的早期患者在同步放化療（CRT）后可獲得長期疾病控制。即便是轉(zhuǎn)移性疾病，初始緩解率通常也超過60%。但遺憾的是，這些治療反應(yīng)大多不持久，早期患者的中位生存時間通常不足兩年，轉(zhuǎn)移性患者的中位生存期約為一年。

本篇綜述將從臨床與生物學(xué)兩個層面出發(fā)，總結(jié)當前對小細胞肺癌（SCLC）的認知，特別強調(diào)通過小鼠模型與人類腫瘤的深入研究，如何為小細胞肺癌的治療探索提供新的突破口。

流行病學(xué)

發(fā)病率和患病率

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，2018 年估計有 210 萬新發(fā)病例和 180 萬死亡病例。全球每年估計有 25 萬新發(fā)病例和至少 20 萬死亡病例5。肺癌（包括所有組織學(xué)亞型）在高收入國家/地區(qū)更為常見，這反映了煙草消費的相對水平。然而，不同國家/地區(qū)或大洲的小細胞肺癌（SCLC）具體發(fā)病率尚不明確。與一般肺癌一樣，SCLC 在男性中最為常見，但在過去 50 年中，全球女性病例比例與男性相比有所上升，這也反映了煙草消費趨勢7。過去三十年中，美國小細胞肺癌（SCLC）發(fā)病率一直在下降，同時吸煙率也在下降。在美國，老年SCLC患者（>70歲）的比例已從1975年的23%上升至2010年的44%。盡管非裔美國男性和女性的吸煙率較高，但非裔美國SCLC的患病率低于白人。

風(fēng)險因素

SCLC 是與煙草具有最強流行病學(xué)聯(lián)系的癌癥之一，其患病率往往與吸煙率呈正相關(guān)，兩者之間有大約 30 年的滯后時間。美國男性小細胞肺癌（SCLC）發(fā)病率在 1986 年達到峰值，女性小細胞肺癌（SCLC）發(fā)病率在 1991 年達到峰值，此后一直穩(wěn)步下降（圖 2）。只有 2% 的小細胞肺癌（SCLC）病例發(fā)生在從不吸煙者（定義為一生中吸煙少于 100 支）中。研究表明，接觸空氣污染和氡與從不吸煙者患小細胞肺癌（SCLC）之間可能存在聯(lián)系，但這兩者的證據(jù)有限。遺傳因素被認為在患小細胞肺癌（SCLC）的易感性中起著次要作用?；蜃儺惔_實會增加尼古丁成癮的風(fēng)險，從而可能間接影響小細胞肺癌（SCLC）風(fēng)險。除了從不吸煙者中發(fā)生的罕見新生小細胞肺癌（SCLC）病例外，一些從不吸煙者的小細胞肺癌（SCLC）病例是通過 EGFR 驅(qū)動或 ALK 驅(qū)動的肺腺癌組織學(xué)轉(zhuǎn)化為 SCLC 而發(fā)生的，如下所述。

慢性阻塞性肺病是吸煙者的常見合并癥，也是小細胞肺癌 (SCLC) 的獨立危險因素。荷蘭的一項注冊研究報告顯示，1995 年至 2012 年間，患有合并癥的小細胞肺癌 (SCLC) 患者的比例有所增加?；家环N或多種合并癥的可能性隨著年齡的增長而增加，且女性患合并癥的風(fēng)險增加幅度大于男性。對于局限期患者，多重疾病與死亡風(fēng)險略有增加有關(guān)，且與治療無關(guān)。法國的一項注冊研究顯示，在調(diào)整年齡、性別、分期和診斷方式后，合并癥與小細胞肺癌 (SCLC) 患者的 8 年生存率較低有關(guān)。 Charlson 合并癥指數(shù)（預(yù)測患有一系列合并癥的患者的 1 年死亡率）1 級、2 級和 ≥3 級的風(fēng)險比分別為 1.6（95% CI 1.1-2.3）、1.7（95% CI 1.1-2.7）和 2.7（95% CI 1.7-4.4）。

與其他常見實體腫瘤相比，SCLC 的死亡率極高。在美國監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果 (SEER)登記數(shù)據(jù)分析中，雖然 5 年生存率略有提高，但 1983 年至 2012 年期間的中位生存期僅為 7 個月。過去十年的臨床試驗數(shù)據(jù)（如下所述）表明，療效正在改善，但這些研究的入選受到體能狀態(tài)（患者的日常生活能力）和其他限制合并癥患者參與的標準的限制。目前的 CT 篩查建議可明顯降低肺癌總體死亡率，但似乎并未改善 SCLC的療效 。

機制/病理生理學(xué)

SCLC 腫瘤突變譜揭示了清晰的吸煙特征，這直接證明煙草致癌物是小細胞肺癌（SCLC）發(fā)生的原因。在絕大多數(shù)小細胞肺癌（SCLC）病例中都發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤抑制基因 p53 和 RB（分別由TP53和RB1編碼）同時失活。這種腫瘤抑制基因的雙重失活不同于許多其他實體瘤（尤其是非小細胞肺癌 (NSCLC)）的主要致癌驅(qū)動因素，在這些實體瘤中，激活致癌突變似乎對腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。肺基質(zhì)和免疫微環(huán)境的變化也可能促使小細胞肺癌（SCLC）腫瘤發(fā)生12。然而，總體而言，這些腫瘤內(nèi)在和腫瘤外在因素如何影響小細胞肺癌（SCLC）起始的細胞類型，以及這些腫瘤如何生長、轉(zhuǎn)移和對治療作出反應(yīng)，仍未完全了解。

SCLC 背后的關(guān)鍵基因病變

幾十年來，人們已知p53和RB1的缺失常發(fā)生在小細胞肺癌（SCLC）中。其他早期研究描述了 MYC 家族基因（MYC、MYCL和MYCN）在部分小細胞肺癌（SCLC）腫瘤中擴增。這些觀察結(jié)果已在更大規(guī)模原發(fā)性腫瘤隊列以及患者來源和 CTC 來源異種移植模型的 DNA 和 RNA 測序分析中得到驗證。這些研究還發(fā)現(xiàn)了其他復(fù)發(fā)性變異（表 1）。在小鼠模型或細胞培養(yǎng)試驗中經(jīng)過功能驗證的少數(shù)基因包括 RB 家族成員 p107 和 p130（分別由RBL1和RBL2編碼）、腫瘤抑制因子 PTEN、 NOTCH 受體和染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子 CREBBP 的功能喪失事件。除了 MYC 家族基因的反復(fù)擴增外，F(xiàn)GFR1（編碼成纖維細胞生長因子受體 1）和GNAS（編碼異三聚體 G 蛋白 Gs 的 α 亞基） 也會發(fā)生擴增。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 KMT2D（也稱為 MLL）在 8％ 的小細胞肺癌（SCLC）腫瘤中發(fā)生突變失活。值得注意的是，原發(fā)性腫瘤和患者來源的異種移植模型通常對應(yīng)于SCLC發(fā)展的早期階段，這可能導(dǎo)致遺傳驅(qū)動因素的識別出現(xiàn)偏差。然而，迄今為止，對更晚期癌癥的遺傳分析尚未發(fā)現(xiàn)新的驅(qū)動因素，除非WNT信號在化療耐藥性SCLC中可能發(fā)揮作用。

表1:SCLC中常見基因改變

基因組分析尚未鑒定出明顯的小細胞肺癌（SCLC）突變亞型，但這一陰性結(jié)果可能是由于分析的腫瘤樣本數(shù)量較少所致。盡管預(yù)期致癌驅(qū)動因素在罕見的從不吸煙的小細胞肺癌（SCLC）患者中比在吸煙的小細胞肺癌（SCLC）患者中更高，但尚未根據(jù)種族或吸煙狀況確定一致的突變差異。越來越多的報告將肺腺癌的組織學(xué)轉(zhuǎn)化為類似小細胞肺癌（SCLC）的侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌表型，這與對 EGFR 或其他酪氨酸激酶受體抑制劑的獲得性耐藥有關(guān)，但同樣，腫瘤樣本數(shù)量太少，除了在此轉(zhuǎn)變中普遍存在的 p53 和 RB 丟失外，還無法對特定的遺傳或表觀遺傳改變得出強有力的結(jié)論。

SCLC領(lǐng)域普遍存在的一個問題是可用于組織學(xué)診斷和后續(xù)研究的樣本量極少。從SCLC患者血液中分離CTC可以緩解腫瘤樣本的匱乏。然而，仍然迫切需要開展包含腫瘤樣本采集的臨床試驗，以識別SCLC的關(guān)鍵遺傳驅(qū)動因素，并加速臨床和基礎(chǔ)研究。

除了對人體材料進行分析外，基因工程小鼠模型還提供了一個寶貴的臨床前平臺，用于識別和描述小細胞肺癌（SCLC）發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)的分子和細胞機制。小鼠實驗證實，SCLC 的發(fā)生需要 p53 和 RB 基因失活，小鼠腫瘤也獲得了與人類腫瘤類似的基因改變。對這些小鼠腫瘤的組織病理學(xué)分析表明，其組織學(xué)特征與人類腫瘤的一系列組織學(xué)特征非常相似。最近對小細胞肺癌（SCLC）的小鼠模型進行了回顧，下文所述的許多小細胞肺癌（SCLC）發(fā)展分子和細胞機制都是通過這些小鼠模型確定的。

SCLC中受影響的分子通路

RB和p53在調(diào)節(jié)細胞周期進程中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用：RB是進入S期的主要抑制劑，而p53是多個細胞周期檢查點的組成部分，在各種細胞應(yīng)激（例如異常復(fù)制）下觸發(fā)細胞周期停滯或誘導(dǎo)細胞凋亡。p107或p130的缺失、MYC家族成員的擴增、PTEN通路的改變以及BCL-2的高表達均與促進小細胞肺癌（SCLC）的細胞生長、增殖和存活有關(guān)。

與 p53 和 RB 丟失相關(guān)的 G1-S 細胞周期檢查點的取消導(dǎo)致對后續(xù)細胞周期檢查點的依賴增加，以確保基因組穩(wěn)定性和正確的染色體分離。因此，抑制對 G2-M 轉(zhuǎn)換很重要的激酶（例如 ATR、WEE1 和 CHK1）會促進小細胞肺癌（SCLC）細胞中有絲分裂災(zāi)難，這些激酶正在被探索作為治療靶點。同樣，SCLC 中細胞周期進程失調(diào)和由此造成的 DNA 損傷可能使小細胞肺癌（SCLC）易受多種抑制 DNA 修復(fù)途徑的策略的影響。PI3K–AKT–mTOR 通路的激活與小細胞肺癌（SCLC）的增殖和抗凋亡有關(guān)。

在小細胞肺癌（SCLC）細胞中發(fā)現(xiàn)的許多改變會影響與干細胞生物學(xué)、細胞命運決定和譜系可塑性有關(guān)的因素。p53 和 RB 均直接參與在多種情況下調(diào)節(jié)這些過程，包括在 TP53 缺陷和 RB1 缺陷的前列腺癌中增強的譜系可塑性和神經(jīng)內(nèi)分泌分化。p53和RB丟失下游的高水平干細胞轉(zhuǎn)錄因子 SOX2 或由于基因組擴增可能進一步促進小細胞肺癌（SCLC）細胞的譜系可塑性。染色質(zhì)修飾因子突變在小細胞肺癌（SCLC）中很常見，這表明表觀遺傳調(diào)控的改變可能導(dǎo)致細胞命運的改變。

在小細胞肺癌（SCLC）中，干細胞和祖細胞途徑的參與可能促進腫瘤內(nèi)可塑性，包括通過 REST 轉(zhuǎn)錄輔阻遏物的表達，這可能促使部分小細胞肺癌（SCLC）細胞喪失神經(jīng)內(nèi)分泌功能。SCLC 腫瘤的異質(zhì)性很明顯，這可能是小細胞肺癌（SCLC）腫瘤逃避治療的主要機制；此外，治療后異質(zhì)性會增強。一種機制可能是， SCLC 所采用的各種分子和細胞命運為細胞提供了內(nèi)在的治療耐藥性，這隨后可能導(dǎo)致由隨著時間的推移而發(fā)生的額外的遺傳或表觀遺傳變化驅(qū)動的獲得性耐藥機制的出現(xiàn)。限制小細胞肺癌（SCLC）腫瘤可塑性的策略的制定可能會限制治療耐藥性的出現(xiàn)。

除了參與小細胞肺癌（SCLC）的進化和治療反應(yīng)外，譜系可塑性和細胞命運調(diào)控因子的改變也可能影響SCLC腫瘤從不同細胞類型（包括肺腺癌細胞）發(fā)展而來的能力。盡管長期以來人們一直認為SCLC起源于神經(jīng)內(nèi)分泌肺上皮細胞，但小鼠模型的觀察結(jié)果表明，除了部分神經(jīng)內(nèi)分泌細胞外，其他肺上皮細胞也可能作為起源細胞 。起源細胞的表觀遺傳記憶可能強烈影響腫瘤進展、轉(zhuǎn)移（見下文）和治療反應(yīng)。

SCLC腫瘤內(nèi)部的遺傳異質(zhì)性程度似乎平均低于NSCLC。如下所述，在轉(zhuǎn)移過程中可能仍存在對新遺傳驅(qū)動因素的選擇，但目前的觀察結(jié)果與以下模型相符：SCLC腫瘤已經(jīng)獲得了一系列允許快速生長的遺傳變異，并且更多地依賴表觀遺傳機制來產(chǎn)生異質(zhì)性并對其微環(huán)境做出反應(yīng)。

SCLC 中受影響的細胞通路

盡管小細胞肺癌（SCLC）腫瘤具有高度轉(zhuǎn)移性，但小細胞肺癌（SCLC）細胞的基因和轉(zhuǎn)錄變化如何影響細胞粘附和細胞遷移尚不完全清楚。SCLC 細胞的遷移潛力可能與肺發(fā)育過程中神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的顯著遷移表型有著內(nèi)在聯(lián)系。細胞外基質(zhì)中的層粘連蛋白和纖連蛋白與粘附分子（如整合素）之間的相互作用與生存和治療耐藥性有關(guān)。同樣，高水平的 CXCR4（趨化因子基質(zhì)細胞衍生因子 1 (SDF1；也稱為 CXCL12) 的受體）可促進小細胞肺癌（SCLC）細胞的遷移和存活。有趣的是，α3β1 整合素介導(dǎo)的粘附會刺激小細胞肺癌（SCLC）細胞上軸突樣突起的生長，這可能通過與在大腦發(fā)育過程中觀察到的神經(jīng)元祖細胞遷移類似的機制促進細胞遷移90。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EPT) 與小細胞肺癌 (SCLC) 的治療耐藥性有關(guān)，但其作為細胞遷移驅(qū)動因素的作用尚未被探究。粘附、遷??移、存活和增殖之間的相互作用可能與小細胞肺癌（SCLC）細胞的強轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)。

SCLC細胞能夠通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的方式與其微環(huán)境進行通訊。多項研究表明，SCLC細胞產(chǎn)生的神經(jīng)肽通過自分泌和旁分泌環(huán)路促進腫瘤細胞存活和增殖 。自分泌的KIT 、 Hedgehog和IGF1信號傳導(dǎo)可增強SCLC細胞生長，神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌SCLC細胞之間的旁分泌FGF信號傳導(dǎo)可能促進存活和轉(zhuǎn)移。SCLC患者存在內(nèi)分泌副腫瘤綜合征，這意味著SCLC細胞與體內(nèi)其他細胞之間存在長距離通訊，但這些全身效應(yīng)是否在SCLC生長中發(fā)揮作用尚不清楚?？傮w而言，SCLC細胞分泌分子的范圍、這些分子到達的細胞類型以及這些相互作用對腫瘤生長和治療反應(yīng)的影響在很大程度上仍不清楚。

SCLC 細胞異常快速的增殖率表明它們可能選擇性地依賴于細胞復(fù)制所需的生物合成途徑。SCLC 患者常用的大多數(shù)治療藥物，包括 DNA 交聯(lián)劑（如順鉑）、拓撲異構(gòu)酶抑制劑（如依托泊苷或拓撲替康）或 γ 射線，都直接或間接地靶向 DNA 合成、復(fù)制和修復(fù)。人們已開始探索小細胞肺癌（SCLC）中的其他潛在代謝弱點，包括糖酵解和脂質(zhì)合成途徑。mTOR信號通路成分的復(fù)發(fā)性突變需要研究小細胞肺癌（SCLC）細胞中的氨基酸代謝，一項研究表明精氨酸在 MYC 高小細胞肺癌（SCLC）腫瘤中起著關(guān)鍵作用。盡管如此，對SCLC 細胞代謝的研究才剛剛開始。

轉(zhuǎn)移的驅(qū)動因素和軌跡

在患者的小細胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移灶中，很少進行手術(shù)切除，但通過對 CTC 的研究和小鼠模型的開發(fā)，人們對小細胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移的生物學(xué)原理有了更深入的了解。SCLC 患者的 CTC 數(shù)量異常高，這為研究轉(zhuǎn)移性播散的可能驅(qū)動因素（包括基因組改變、表達變化和異質(zhì)性）提供了獨特的機會。SCLC 中的 CTC 豐度表明，循環(huán)是轉(zhuǎn)移傳播的主要途徑，盡管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在小細胞肺癌（SCLC）患者和小細胞肺癌（SCLC）小鼠模型中也很常見。在小細胞肺癌（SCLC）患者的血管和淋巴管中都觀察到了小的惡性細胞簇：這些小簇中 CTC 之間的粘附可能是轉(zhuǎn)移過程中細胞存活的一個重要方面2。

在基因工程小鼠的肺中生長的小細胞肺癌（SCLC）腫瘤通常會轉(zhuǎn)移到胸膜腔、淋巴結(jié)和遠處器官（包括肝臟），類似于在患者中觀察到的情況。一個值得注意的例外是小細胞肺癌（SCLC）小鼠模型中缺乏腦轉(zhuǎn)移，這可能反映了人與小鼠腫瘤之間的生物學(xué)差異，或者小鼠死于原發(fā)性腫瘤和肝轉(zhuǎn)移的速度相對較快。對小鼠模型中原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子 NFIB 是小細胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移的主要決定因素。與原發(fā)性腫瘤相比，人類小細胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移瘤中的 NFIB水平也升高。NFIB 在小細胞肺癌（SCLC）中促轉(zhuǎn)移作用的潛在機制之一是誘導(dǎo)與細胞粘附、細胞遷移和神經(jīng)元分化相關(guān)的基因表達程序。除了 NFIB 之外的其他機制仍不太清楚，但與神經(jīng)元分化和遷移相關(guān)的因素也與小細胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。

免疫逃避

SCLC 細胞具有很高的腫瘤突變負荷，因此預(yù)計會誘導(dǎo)強烈的 T 細胞應(yīng)答。事實上，一些患有副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的小細胞肺癌（SCLC）患者表現(xiàn)出較高的免疫活性，并且往往比沒有這些綜合征的患者有更好的預(yù)后。增強 T 細胞抗癌細胞活性的免疫療法，例如阻斷 CTLA4、PD1 或 PDL1，對小細胞肺癌（SCLC）患者有一些有益作用。然而，對 T 細胞檢查點阻斷的反應(yīng)僅限于約 15% 的小細胞肺癌（SCLC）患者?；?T 細胞的免疫療法對小細胞肺癌（SCLC）的療效有限，可通過多種機制來解釋，包括小細胞肺癌（SCLC）細胞表面主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) I 類分子表達較低。在小細胞肺癌（SCLC）腫瘤微環(huán)境中，具有抑制特性的免疫細胞（如調(diào)節(jié)性 T 細胞）的存在可能進一步促進免疫逃避。其他機制包括小細胞肺癌（SCLC）細胞分泌的神經(jīng)肽對抗原呈遞細胞的抑制。目前尚不清楚在人類腫瘤和基因工程小鼠模型中，免疫細胞和小細胞肺癌（SCLC）細胞之間的相互作用是否相似。值得注意的是，小鼠腫瘤的腫瘤突變負擔較低，而人類小細胞肺癌（SCLC）是突變率最高的癌癥之一，這可能會顯著影響 T 細胞應(yīng)答。巨噬細胞的激活和專門針對小細胞肺癌（SCLC）的嵌合抗原受體表達 T 細胞的開發(fā)可能有助于繞過目前 T 細胞對抗小細胞肺癌（SCLC）的一些功效不足的問題。

新興的分子分類

雖然小細胞肺癌（SCLC）腫瘤突變圖譜似乎無法定義亞型，但特定轉(zhuǎn)錄因子的表達為區(qū)分生物學(xué)上不同的小細胞肺癌（SCLC）亞型提供了第一個框架。SCLC 的四種主要亞型是根據(jù) ASCL1（SCLC-A 亞型）、NEUROD1（SCLC-N）、POU2F3（SCLC-P）或 YAP1（SCLC-Y）130的水平高低而定義的。后續(xù)分析表明，SCLC-A 可分為兩類（SCLC-A 和 SCLC-A2），它們的區(qū)別在于 HES1 的表達，以及一種罕見亞型，其轉(zhuǎn)錄因子 ATOH1 的表達增高（參考文獻79）（圖 3）。除其他差異外，這些亞型往往反映 MYC 家族成員的差異表達，MYCL表達增高與 SCLC-A 相關(guān)，而MYC表達增高則出現(xiàn)在其他亞型中。來自小鼠模型和臨床試驗的數(shù)據(jù)表明，Aurora 激酶抑制劑可能對 MYC 高小細胞肺癌（SCLC）有選擇性的作用。這四種亞型的轉(zhuǎn)錄程序之間的差異包括不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌分化和代謝差異。這種新興的分子分類也可作為進一步細化其他亞型的框架（圖 3）。重要的是，單細胞分析可能有助于確定腫瘤內(nèi)異質(zhì)性與這些亞型以及可能的新亞型之間的聯(lián)系。類似于肺腺癌向小細胞肺癌（SCLC）的轉(zhuǎn)變，未來研究的一個重要方面將是監(jiān)測某些亞型的小細胞肺癌（SCLC）腫瘤如何隨時間和治療而演變。來自小鼠小細胞肺癌（SCLC）細胞系的數(shù)據(jù)表明亞型之間可能存在發(fā)展層次，即 SCLC-A 演變?yōu)?SCLC-N，隨后演變?yōu)?SCLC-Y。值得注意的是，迄今為止生成的小鼠模型僅模擬了 SCLC-A 和 SCLC-N 亞型，而開發(fā)結(jié)合各種基因改變和不同假定細胞來源類型的新模型將是模擬所有亞型的關(guān)鍵，可能有助于定義新的亞型和研究小細胞肺癌（SCLC）中的腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性。

識別小細胞肺癌（SCLC）的分子亞型，并了解這些分子亞型與細胞程序（例如“干細胞”、“間充質(zhì)”或“神經(jīng)元”程序）之間的關(guān)聯(lián)，或許有助于集中精力開發(fā)針對特定療法最有可能獲益的患者亞群的療法。這種個性化療法當然需要開發(fā)多種新的治療方法，并且可能需要將這些方法結(jié)合起來，以對抗小細胞肺癌細胞的可塑性和腫瘤的異質(zhì)性。此類治療方法的一個關(guān)鍵方面是阻斷不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，這或許可以通過靶向表觀遺傳調(diào)控因子來實現(xiàn)。

診斷、篩查和預(yù)防

小細胞肺癌（SCLC）是一種高度惡性上皮性腫瘤。確診依賴于腫瘤的典型光鏡下特征，并進行蘇木精-伊紅染色（組織病理學(xué)特征詳見下文）。免疫組化可用于排除其他診斷。目前WHO分類僅識別兩種亞型：SCLC和混合型SCLC?；旌闲蚐CLC包含非小細胞癌成分，可為任何非小細胞組織學(xué)亞型。細胞學(xué)檢查是一種強有力的工具，有時比小活檢組織學(xué)檢查更具有確診價值，而SCLC的小活檢組織學(xué)檢查常存在擠壓性偽影。

體征和癥狀

小細胞肺癌（SCLC）的獨特臨床特征包括原發(fā)腫瘤主要位于主氣道中心，以及患者就診時常有廣泛的肺外轉(zhuǎn)移。由于腫瘤生長迅速且轉(zhuǎn)移廣泛，大多數(shù)SCLC患者就診時即出現(xiàn)癥狀，且癥狀持續(xù)時間通常少于3個月。腫塊較大的縱隔受累較為常見。胸內(nèi)局部生長是SCLC患者就診時常見癥狀的原因，包括咳嗽、喘息、呼吸困難、咯血、上腔靜脈受壓導(dǎo)致上身水腫和潮紅、食管受壓導(dǎo)致吞咽困難以及喉返神經(jīng)受壓導(dǎo)致左側(cè)聲帶麻痹。疲勞、厭食、體重下降和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與遠處擴散相關(guān)。腦、肝臟、腎上腺、骨和骨髓是常見的轉(zhuǎn)移部位。

小細胞肺癌（SCLC）常與副腫瘤綜合征相關(guān)。常見的SCLC副腫瘤內(nèi)分泌疾病包括抗利尿激素分泌異常綜合征和庫欣綜合征；自身抗體引起的副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)綜合征包括蘭伯特-伊頓綜合征、腦脊髓炎和感覺神經(jīng)病變綜合征。罕見表現(xiàn)包括皮肌炎、高血糖癥、低血糖癥、高鈣血癥和男性乳房發(fā)育癥（男性乳房組織腫脹）。這些抗體依賴性綜合征反映了SCLC中常見的體液（B細胞介導(dǎo)）免疫異常激活；值得注意的是，免疫檢查點阻斷（可激活細胞（T細胞介導(dǎo)）免疫反應(yīng)）在SCLC患者中并未顯示出副腫瘤現(xiàn)象的明顯增加。

診斷檢查

鑒于小細胞肺癌的侵襲性，應(yīng)在發(fā)病后盡快進行診斷和分期檢查。除了病史和體格檢查外，評估還包括影像學(xué)檢查（通常是胸部、腹部和盆腔的增強 CT 或18 F-FDG PET/CT，以及增強腦 MRI）以確定疾病范圍，血液檢查，包括細胞計數(shù)、肝腎功能和乳酸脫氫酶，以及心電圖，以確保在給予細胞毒藥物之前的安全性。由于腫瘤通常位于中心位置，活檢通常通過支氣管鏡檢查（有時聯(lián)合支氣管內(nèi)超聲檢查）進行；其他方法包括縱隔鏡檢查、經(jīng)胸活檢或胸腔鏡檢查。根據(jù)可及性，首選方案可以是遠端轉(zhuǎn)移部位的活檢。只有通過細胞學(xué)輔助的組織病理學(xué)檢查才能確診。對于SCLC患者而言，較高的CTC計數(shù)是一個負面預(yù)后因素，但在臨床試驗之外的實踐中很少使用。CTC和/或循環(huán)游離DNA的分析仍處于實驗階段，但可能有助于評估腫瘤特征，包括腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。

小細胞肺癌的放射學(xué)表現(xiàn)與其他肺癌相似，腫瘤體積更大、位于中心且就診時分期更晚。腫大的縱隔淋巴結(jié)很常見。轉(zhuǎn)移性播散通常在放射學(xué)上明顯，可能包括胸腔積液和心包積液。少數(shù)病例（約占小細胞肺癌患者的 5%）表現(xiàn)為孤立的周圍性結(jié)節(jié)，未累及淋巴結(jié)，可能適合手術(shù)治療。

分期

腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移 (TNM) 分類優(yōu)于退伍軍人管理局肺癌研究組 (VALSG) 以前的分期系統(tǒng)，該系統(tǒng)將局限期疾?。[瘤局限于一個半胸腔和一個放射口；無惡性胸膜或心包積液）與廣泛期疾?。ú环暇窒奁跇藴实募膊。?。TNM 分期為結(jié)果測量、預(yù)后信息和更精確的淋巴結(jié)分期提供了更好的解剖學(xué)區(qū)別。例如，使用 VALSG 分期系統(tǒng)不能區(qū)分早期 (T1–T2、N0–N1、M0)小細胞肺癌（SCLC）患者和局部晚期疾?。ㄈ魏?T、N2–N3、M0）患者。因此，使用 TNM 分類有助于在臨床試驗中確定最佳治療策略。

分期來看，小細胞肺癌（SCLC）的預(yù)后始終比非小細胞肺癌（NSCLC）差。腦轉(zhuǎn)移在小細胞肺癌中很常見，約 10% 的患者在診斷時即出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，另有 40%-50% 的患者隨后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者有癥狀，約 15% 無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的小細胞肺癌患者，即使 CT 檢查未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移征兆，也能通過 MRI 檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。在低收入國家，獲得最準確的分期方法顯然存在局限性。

強烈建議臨床醫(yī)生和癌癥登記員使用 TNM（第八版）分期系統(tǒng)。盡管如此，VALSG 分期系統(tǒng)仍然廣泛應(yīng)用于臨床試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)呈現(xiàn)，因為它可以有效區(qū)分主要接受 CRT 治療（局限期疾?。┑幕颊吆徒邮苋砘熁蚧瘜W(xué)免疫療法治療（廣泛期疾病）的患者。

病理

世界衛(wèi)生組織（WHO）的小細胞肺癌（SCLC）病理分類確認兩種亞型：（純）小細胞肺癌（約占80%）和混合型小細胞肺癌（約占20%）（圖4）。主要的組織病理學(xué)診斷標準包括腫瘤細胞小，呈圓形至梭形，胞漿稀少，核染色質(zhì)細顆粒狀，核仁缺失或不明顯。有絲分裂率通常較高，>10個/mm2有絲分裂，平均每mm2有絲分裂數(shù)為60個，中位數(shù)為80個。凋亡細胞數(shù)量眾多，壞死通常廣泛。由于細胞位置緊密，核型常見。

密集排列的腫瘤細胞通常呈片狀，缺乏結(jié)構(gòu)特征。它們偶爾會呈現(xiàn)玫瑰花結(jié)（玫瑰狀細胞聚集），較少見的是細胞巢（由基質(zhì)分隔的圓形細胞群）、細胞小梁（帶狀）和外周柵欄狀排列（細胞核平行排列于細胞巢外周）。神經(jīng)內(nèi)分泌特征在手術(shù)標本中可能比在支氣管活檢標本中更明顯。擠壓偽影很常見。偶爾可出現(xiàn)大或巨型腫瘤細胞，但對于純小細胞肺癌的診斷，這些腫瘤細胞的數(shù)量必須小于細胞總數(shù)的 10%。

混合型小細胞肺癌（SCLC）中最常見的 NSCLC 組織學(xué)亞型是大細胞癌或大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (LCNEC)，占所有小細胞肺癌（SCLC）腫瘤的 4%–16%；混合其他 NSCLC 亞型的腫瘤僅占所有小細胞肺癌（SCLC）腫瘤的 1%–3%。由于組織學(xué)上與小細胞肺癌（SCLC）相似，大細胞癌或 LCNEC 亞型必須占腫瘤面積的 ≥10% 才能診斷為混合型 SCLC；而對其他組織學(xué)亞型則無此要求。混合型小細胞肺癌（SCLC）在手術(shù)標本中的確診率高于小活檢標本，可能是因為后者擠壓偽影較多且細胞較少?；旌闲托〖毎伟⊿CLC）患者的臨床表現(xiàn)、化療反應(yīng)和生存率與純小細胞肺癌（SCLC）患者相似，但混合型小細胞肺癌（SCLC）腫瘤周圍型和可切除型的比例更高。混合型小細胞肺癌 (SCLC) 在 SCLC-A 和 SCLC-N 亞型中尤為罕見155。對于合并腺癌的小細胞肺癌（SCLC）或從未吸煙者，應(yīng)考慮進行EGFR突變或ALK重排分析。治療后，13% 至 45% 的純小細胞肺癌（SCLC）腫瘤會出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變，包括細胞體積增大或組織學(xué)混合改變，這與獲得性化療耐藥背景下誘導(dǎo)的譜系可塑性相符。

免疫組織化學(xué)。

理論上，SCLC 的診斷依賴于基于光學(xué)顯微鏡的組織病理學(xué)分析，但在目前的臨床實踐中，免疫組織化學(xué)常用于區(qū)分小細胞肺癌（SCLC）與其他診斷。常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物包括嗜鉻粒蛋白、突觸素和 CD56（也稱為 NCAM）；CD56 是三種標志物中敏感性最高的（在 90% 的小細胞肺癌（SCLC）中呈陽性），但特異性最低。一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物 INSM1 在兩種最常見的小細胞肺癌（SCLC）亞型——SCLC-A 和 SCLC-N 中通常呈陽性159,160。

細胞學(xué)。

細胞學(xué)制劑具有診斷價值，尤其是在活檢樣本較小、破碎或壞死的情況下。細胞學(xué)涂片常顯示孤立的腫瘤細胞或松散的聚集體，由于受壓細胞核相互變形而出現(xiàn)核型。腫瘤細胞染色質(zhì)深染；如果保存良好，則呈細或粗顆粒狀，分布均勻，產(chǎn)生特征性的“椒鹽”效果。核仁缺失或不明顯，細胞質(zhì)稀少，導(dǎo)致核質(zhì)比高。

鑒別診斷。

SCLC 病例的主要鑒別診斷包括其他神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤、NSCLC（尤其是基底細胞癌）、肺外小細胞腫瘤和淋巴瘤。其他神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤（典型類癌、非典型類癌和 LCNEC）通常與小細胞肺癌（SCLC）表達相同的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物和細胞角蛋白。典型類癌和非典型類癌在腫瘤細胞形態(tài)和組織病理學(xué)評估的有絲分裂率方面均與小細胞肺癌（SCLC）不同：SCLC 的有絲分裂率極高，而類癌的有絲分裂率較低（≤10 個/2 mm2 ）。Ki67 核染色反映的增殖率在小細胞肺癌（SCLC）中始終 > 50%，通常達到 80% 到 100%，而在肺類癌中則 < 30%。類癌腫瘤細胞的細胞質(zhì)比小細胞肺癌（SCLC）腫瘤細胞更明顯，SCLC腫瘤通常出現(xiàn)廣泛性壞死，而類癌腫瘤則缺如或僅出現(xiàn)局部壞死。SCLC與LCNEC的鑒別更具挑戰(zhàn)性，但除了腫瘤細胞大?。↙CNEC的細胞直徑大于3倍淋巴細胞直徑）外，還需結(jié)合一系列形態(tài)學(xué)特征。與SCLC相比，LCNEC腫瘤細胞的細胞質(zhì)更豐富，呈多邊形，細胞邊界清晰，核染色質(zhì)呈囊泡狀，且核仁通常可見。

基底樣癌是鱗狀細胞癌的一種亞型，其細胞體積與小細胞肺癌 (SCLC) 相似，因此在小活檢樣本或破碎活檢樣本中可能會被誤認為是 SCLC。p40 染色呈陽性可用于區(qū)分基底樣癌和 SCLC，因為該標記在小細胞肺癌（SCLC）中始終為陰性 。腺癌標記物 Napsin A 在小細胞肺癌（SCLC）中呈陰性。細胞角蛋白染色可用于區(qū)分神經(jīng)內(nèi)分泌癌與非上皮腫瘤，例如淋巴瘤；SCLC 腫瘤通常對廣譜細胞角蛋白 AE1/AE3 抗體混合物呈陽性染色，但對 CK34βE12 抗體始終呈陰性，該抗體可識別高分子量細胞角蛋白 CK1、CK5、CK10 和 CK14；淋巴瘤對細胞角蛋白呈陰性，并表達白細胞共同抗原（也稱為 CD45）。

鑒別診斷中較為少見的考慮包括轉(zhuǎn)移性默克爾細胞癌，其往往 CK20 陽性，但 TTF1 和 CK7 陰性?？煽紤]尤文肉瘤（EWSR1重排）和其他除EWSR1之外的其他重排的小圓細胞肉瘤；與小細胞肺癌 (SCLC) 相比，這些腫瘤中的細胞粘連性更差，有絲分裂率更低，細胞角蛋白表達為陰性或非常局灶，并且 CD99（也稱為 MIC2）染色。如有疑問，應(yīng)應(yīng)用適當?shù)?a href='http://m.alivewithwords.com/about/jishu/70329.html' target='_blank'>熒光原位雜交 (FISH) 技術(shù)。小型未分化的 SMARCA4 缺陷型胸部腫瘤可與上皮肉瘤樣腫瘤區(qū)分開來。

篩查和預(yù)防

對有肺癌風(fēng)險的患者（吸煙者和已戒煙者）進行低劑量 CT 篩查，發(fā)現(xiàn)了新診斷的小細胞肺癌 (SCLC) 病例。國家肺癌篩查試驗 (NLST) 對 53,000 多名有肺癌風(fēng)險的個體（基于年齡和吸煙史）隨機分配，連續(xù) 3 年每年進行低劑量 CT 或胸部 X 光篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 133 人患有小細胞肺癌（SCLC）腫瘤。然而，與 NSCLC 篩查試驗相比，CT 篩查導(dǎo)致診斷時疾病檢測明顯向早期轉(zhuǎn)移，而小細胞肺癌（SCLC）的診斷時疾病分期沒有明顯轉(zhuǎn)移：檢測到的腫瘤中有 10% 為 IA-B 期，6% 為 II A-B 期，29% 為 III A-B 期，54% 為 IV 期（伴有轉(zhuǎn)移）隨后對 NLST 和其他類似研究的分析表明，CT 篩查無法在早期階段發(fā)現(xiàn) SCLC，因此不會影響小細胞肺癌（SCLC）患者的生存期。NELSON篩查試驗涉及超過 15,000 名有肺癌風(fēng)險的個體，并證實每年進行低劑量 CT 篩查可以降低肺癌死亡率，但尚未報告針對小細胞肺癌（SCLC）的具體數(shù)據(jù)分析。雖然可以在患者血清中檢測到多種小細胞肺癌（SCLC）蛋白質(zhì)生物標志物，但這些標志物尚未轉(zhuǎn)化為早期干預(yù)策略。迄今為止，尚無任何證明對小細胞肺癌（SCLC）有效的早期檢測方法。

如上所述，SCLC 與吸煙密切相關(guān)，98% 的病例發(fā)生在目前或曾經(jīng)吸煙者中。預(yù)防和戒煙是降低小細胞肺癌（SCLC）社會影響最有效的策略，因為戒煙不僅可以降低罹患小細胞肺癌（SCLC）的風(fēng)險，還可以使局限期患者（僅影響胸部一側(cè)且位于一個放射端口內(nèi)）的死亡風(fēng)險降低近 50% 。

管理

SCLC 的初始治療方法因分期而異（圖 5）。對于非轉(zhuǎn)移性 SCLC，治療目標包括持久控制胸部疾病并降低轉(zhuǎn)移性播散的風(fēng)險。聯(lián)合治療可使五年生存率達到 25% 至 30%?？刂菩夭考膊〉木植恐委煼桨赴ㄊ中g(shù)和放療?；熂瓤梢栽鰪姺暖煹木植刊熜?，又有可能治療微轉(zhuǎn)移性疾病。在這種情況下，標準化療方案是順鉑-依托泊苷，該方案在過去三十年中一直未變。該方案的優(yōu)勢包括：對于同時接受 CRT 治療的患者，可以全劑量給藥，并且毒性特征已得到充分證實。對于不適合使用順鉑的患者，可以考慮使用卡鉑-依托泊苷。其他化療藥物，例如伊立替康或紫杉醇，對這些患者有治療活性，但尚未顯示出優(yōu)越性。早期 NSCLC和轉(zhuǎn)移性 SCLC的免疫治療效果得到改善，促使人們研究將免疫檢查點抑制劑作為同時進行的主要療法或輔助療法，但這些療法仍被視為實驗性的。

預(yù)防性腦照射 (PCI) 也是大多數(shù)對初始治療有反應(yīng)的非轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）患者的標準治療的一部分，因為它可以顯著降低腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險并提高生存率。

早期小細胞肺癌

極少數(shù)局限期SCLC患者表現(xiàn)為早期（T1–T2N0–N1M0）SCLC。由于在現(xiàn)代分期和治療手段的時代，缺乏比較手術(shù)和非手術(shù)治療的隨機對照試驗，因此這些患者的治療方案存在爭議。這些患者至少有三種局部治療方案可供選擇：手術(shù)、分次放療（將總放射劑量分成多個較小劑量）和立體定向放療。PCI在這些患者中的作用尚不明確，不如在局部晚期SCLC患者中那么明確。

外科手術(shù)。

目前僅報道了兩項 III 期試驗，一項進行于 20 世紀 70 年代，另一項進行于 20 世紀 90 年代。2017年的一項系統(tǒng)評價指出，盡管目前可用的隨機對照試驗數(shù)據(jù)不支持手術(shù)切除在小細胞肺癌（SCLC）治療中的作用，但由于缺乏同時代數(shù)據(jù)和現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量低，該結(jié)論價值有限。這種不確定性導(dǎo)致國家和國際治療指南在手術(shù)在小細胞肺癌（SCLC）治療中的作用方面存在不一致。因此，對于臨床醫(yī)生和患者來說，在手術(shù)和非手術(shù)方法之間做出選擇都是一個挑戰(zhàn)。初次手術(shù)切除通常僅限于治療臨床 I 期或 II 期 (cT1–T2N0) 患者140,186。手術(shù)治療的目的是實現(xiàn)顯微鏡下邊緣陰性切除（R0 切除）187?；谌巳旱臄?shù)據(jù)分析估計，對于 pT1–T2N0M0 期小細胞肺癌（SCLC）患者，在病理學(xué) R0 完全切除后，5 年生存率約為 50%。手術(shù)切除后應(yīng)進行輔助化療，除非進行不完全切除 (R1–R2) 或病理學(xué)發(fā)現(xiàn)不可預(yù)見的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (N2) 189，否則無需進行胸部輔助放療。

輻射。

關(guān)于早期小細胞肺癌（SCLC）分次放療的證據(jù)有限，因為在以往的 CRT 臨床試驗中，TNM 分類并未納入患者分期。CONVERT 試驗表明，對于 TNM I-II 期小細胞肺癌（SCLC）患者（占入選患者的 15%），同步 CRT 可獲得與手術(shù)相當?shù)寞熜?，且急性和晚期毒性發(fā)生率較低190。關(guān)于立體定向消融放射治療在早期小細胞肺癌（SCLC）中的作用的小規(guī)?；仡櫺匝芯刻峁┝擞邢Ｍ臄?shù)據(jù)，因此將其納入外周 T1-T2N0M0 患者治療指南中作為一種選擇191,192 。PCI在早期小細胞肺癌（SCLC）中的作用存在爭議，尤其是在 I 期患者中，因為與局部晚期疾病相比，其發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較低 。

局部晚期SCLC

大多數(shù)非轉(zhuǎn)移性局部晚期 SCLC（任何 T、N2–N3、M0）患者的疾病涉及縱隔和肺門淋巴結(jié)。對于這些患者，手術(shù)通常不是一種治療選擇。放療聯(lián)合化療在局部晚期小細胞肺癌（SCLC）的治療中的作用已得到充分證實。對于體能狀態(tài)為 0–1（意味著至少可以走動并能從事輕度或久坐工作）的患者，標準治療是每日兩次胸部放療（3 周內(nèi)每次 45 Gy），同時接受順鉑-依托泊苷治療197,198 。如果由于患者特定或?qū)嶋H原因無法進行每日兩次放療，則每日一次放療是一種合理的替代方案。2019 年的一項歐洲實踐調(diào)查顯示，僅 42% 的中心使用每日兩次放療，主要原因是實際原因199。在現(xiàn)代分期和放射治療（即三維適形放射治療或調(diào)強放射治療，無選擇性淋巴結(jié)照射）時代，體能狀態(tài)為0-1的患者在接受同步適形放射治療（CRT）后，預(yù)計5年生存率約為30%?，F(xiàn)代治療計劃已降低了嚴重的治療相關(guān)毒性：在CONVERT研究中，患者隨機分配接受每日一次或每日兩次的放射治療，接受任一治療的患者中，<20%的患者出現(xiàn)嚴重的食管炎，而早期使用二維放射治療技術(shù)的試驗中，這一比例>30% 197。

隨機對照試驗和薈萃分析的證據(jù)支持在 CRT 過程中盡早開始放射治療，最好與第一或第二周期化療同時進行。如果出現(xiàn)巨大病變，危及器官的劑量可能不允許早期進行胸部放射治療。在這種情況下，放射治療可以推遲到第三周期化療開始，此時病變體積可能已經(jīng)縮小。另一種選擇，特別是對于虛弱或老年（≥75 歲）患者，是考慮序貫 CRT 而不是同步 CRT。在序貫治療中，典型的放射治療方法是治療化療后的原發(fā)性腫瘤體積和化療前的淋巴結(jié)體積 。

對于非轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌 (SCLC) 患者，PCI 可顯著降低癥狀性腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險，并延長其總生存期。PCI目前適用于對初始 CRT 治療有反應(yīng)且體能狀態(tài)為 0-1 的患者。對于 CRT 后體能狀態(tài)為 2（即可走動，能夠自我護理，但無法進行任何工作活動；清醒時間的 50% 以上為上下班時間）的患者、年齡 > 70 歲的患者以及已有神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缰酗L(fēng)或癲癇）的患者，支持 PCI 的證據(jù)尚不明確。對于此類患者，應(yīng)鼓勵共同決策。

轉(zhuǎn)移性疾病

三十多年來，新診斷的轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）的一線化療一直由鉑類藥物（順鉑或卡鉑）聯(lián)合依托泊苷1組成。一項 III 期臨床試驗報告稱，在日本人群中順鉑-伊立替康優(yōu)于順鉑-依托泊苷，但隨后在美國進行的兩項隨機研究未能證實這一結(jié)果。多項隨機 III 期研究表明，對于新診斷的轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）患者，在一線化療中添加免疫檢查點抑制劑具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的獲益。在標準鉑-依托泊苷主干療法中添加兩種抗 PDL1 單克隆抗體（阿特珠單抗或度伐利尤單抗）中的任一種，并繼續(xù)以免疫治療作為維持，可同時改善無進展生存期和總生存期。在相同情況下添加抗 PD1 抗體 pembrolizumab 也產(chǎn)生了類似的益處，但僅對無進展生存期具有統(tǒng)計學(xué)意義。在所有這些研究中，中位生存期（中位生存期延長約 2 個月）的益處不如生存曲線尾部的益處明顯；總之，這些研究表明免疫檢查點抑制可使 2 年生存率大約翻一番，從 11% 增加到 22%。這些觀察結(jié)果表明，有一部分小細胞肺癌（SCLC）患者可以從免疫治療中獲得持久益處，盡管大多數(shù)患者并沒有。與其他實體瘤相比，PDL1 表達似乎與小細胞肺癌（SCLC）的免疫治療益處無關(guān)。腫瘤突變負荷作為小細胞肺癌（SCLC）對免疫治療反應(yīng)的預(yù)測生物標志物的作用存在爭議，因為 Checkmate-032 分析表明存在相關(guān)性，但 IMPOWER133 血液分析未顯示明顯關(guān)聯(lián)。定義與免疫療法反應(yīng)相關(guān)的腫瘤和宿主特征是一個活躍的研究領(lǐng)域。

多年來，SCLC 一直沒有新的治療方法，但在過去 3 年中，F(xiàn)DA 加速批準了三種新藥。直到 2020 年，復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）的唯一標準二線治療藥物是拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑拓撲替康。Lurbinectedin 是一種與 DNA 小溝結(jié)合并影響轉(zhuǎn)錄的烷化劑，它獲得二線使用的加速批準，主要原因是 Lurbinectedin 在一項對 105 名患者進行的單組 II 期研究中顯示出 35% 的反應(yīng)率。抗 PD1 單克隆抗體 nivolumab 和 pembrolizumab 獲得三線使用的加速批準119,120 ，盡管這些藥物在一線免疫檢查點抑制劑治療后病情進展的患者中的作用尚不清楚。盡管監(jiān)管機構(gòu)尚未批準用于特定適應(yīng)癥，但許多其他細胞毒藥物在小細胞肺癌（SCLC）中具有臨床活性，并被納入復(fù)發(fā)性SCLC的治療指南中，作為治療選擇，包括納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、替莫唑胺和口服依托泊苷。對于一線治療后療效維持至少3個月的患者，再次接受鉑類雙藥治療是另一種合理的選擇。

放射治療傳統(tǒng)上僅用于緩解晚期疾病患者的癥狀，包括對化療反應(yīng)不佳的患者。晚期小細胞肺癌（SCLC）患者最常見的遠處失敗部位是腦，40% 至 50% 的患者在完成姑息化療后會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。PCI 在轉(zhuǎn)移性疾病患者中的作用尚有爭議，因為一項歐洲 III 期研究表明其具有生存獲益。然而，最近的一項日本 III 期研究發(fā)現(xiàn)，在 MRI 監(jiān)測下，PCI 并未為轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）患者帶來益處215。旨在解決這一爭議的臨床試驗正在進行中216。軟腦膜轉(zhuǎn)移的治療仍然是一項尚未滿足的主要需求。

鑒于高達 75% 的晚期小細胞肺癌（SCLC）患者在化療后仍有胸內(nèi)疾病持續(xù)存在，且隨后胸內(nèi)疾病出現(xiàn)進展，因此有理由考慮進行鞏固性胸部放療。一項歐洲試驗將患者隨機分配接受鞏固性胸部放療或最佳支持治療，發(fā)現(xiàn)在 1 年生存率這一主要終點方面沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但事后分析表明，放療可提高 2 年生存率，且毒性反應(yīng)發(fā)生率較低。這種治療對于胸內(nèi)殘留疾病的患者獲益更為明顯。轉(zhuǎn)移性腫瘤中一個尚未解答的重要問題是胸部放療、PCI 和免疫療法的整合。

后續(xù)行動

SCLC 患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險很高，約 75% 的局部晚期患者和 >90% 的轉(zhuǎn)移性疾病患者在治療后 2 年內(nèi)會出現(xiàn)疾病進展。建議定期進行 CT 掃描，以盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)并在適當時提供挽救治療。然而，支持影像學(xué)檢查頻率及其對生存期影響的數(shù)據(jù)很少。建議對未接受 PCI 的患者進行腦部 MRI 監(jiān)測。SCLC患者定期進行影像學(xué)檢查的另一個原因是，他們罹患肺部和其他器官的第二惡性腫瘤的風(fēng)險很高，而第二惡性腫瘤通常由煙草誘發(fā) 。

小細胞肺癌 (SCLC) 患者的隨訪，尤其是非轉(zhuǎn)移性患者，還應(yīng)包括對該疾病常伴發(fā)的多種合并癥的管理（包括通常由吸煙引起的心臟和呼吸系統(tǒng)合并癥）?；颊咭部赡艹霈F(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，例如肺纖維化或心臟并發(fā)癥，這些不良反應(yīng)可能需要?？漆t(yī)生的指導(dǎo)。由包括非腫瘤?？漆t(yī)生在內(nèi)的多學(xué)科團隊管理這些患者，可能能夠更好地控制癥狀，改善生活質(zhì)量，并可能改善預(yù)后。

在診斷時及隨訪期間，應(yīng)積極鼓勵患者戒煙。事實上，在診斷為小細胞肺癌后繼續(xù)吸煙會增加罹患第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險，以及罹患心血管、呼吸系統(tǒng)和腦血管疾病的風(fēng)險，從而降低生存率。

生活質(zhì)量

個性化治療是現(xiàn)代腫瘤學(xué)的核心，應(yīng)考慮每位患者治療的風(fēng)險獲益比。鑒于大多數(shù)小細胞肺癌 (SCLC) 患者的預(yù)后不佳，應(yīng)在患者管理的早期進行公開坦誠的討論，內(nèi)容包括預(yù)后、治療目標和支持治療。所有患者都應(yīng)盡可能由多學(xué)科團隊進行討論和管理，包括?？谱o士和支持治療專家。

討論治療時，應(yīng)清楚告知患者治療的短期和長期不良反應(yīng)及其對生活質(zhì)量的影響。這些信息對于轉(zhuǎn)移性疾病患者尤其重要，因為他們預(yù)期壽命有限，而且毒性風(fēng)險不應(yīng)超過治療對癥治療的益處。由于小細胞肺癌（SCLC）在診斷時是一種極易產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)的疾病，因此，因疾病導(dǎo)致體能狀態(tài)不佳的患者在開始化療后可能會有顯著改善。對于非轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）患者，過去 20 年生存率的提高使得人們越來越關(guān)注限制以治愈為目的的治療（如 CRT 和 PCI）的長期毒性?，F(xiàn)代放射治療技術(shù)的使用以及對照射野內(nèi)器官的嚴格劑量限制，已減少與胸部放療和化療毒性相關(guān)的不良事件，如放射性食管炎和肺炎197。然而，關(guān)于長期毒性的數(shù)據(jù)有限，包括肺纖維化對呼吸功能和生活質(zhì)量的影響。少數(shù)轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌患者對免疫療法反應(yīng)極佳，這進一步凸顯了識別和盡量減少治療相關(guān)毒性作用的重要性（框1）。

框 1 |. 一位患者的旅程。

臨床醫(yī)生的注釋：

Beaty女士最初于2014年1月被診斷患有小細胞肺癌（SCLC）。在接受順鉑、依托泊苷聯(lián)合同期放療、預(yù)防性顱腦照射（PCI）、卡鉑和伊立替康、骨盆姑息放療以及替莫唑胺治療后，她的病情在胸部、腹部和骨盆復(fù)發(fā)并進展。她于2015年開始參與一項抗PD1免疫療法試驗，并持續(xù)了三年多。過去兩年，她已停止所有治療，且未見明顯病變。雖然她的經(jīng)歷非常罕見，但卻有力地證明了免疫療法可以對這種疾病產(chǎn)生持久的療效。

妮娜·貝蒂寫道：

首先顯而易見的是，我并非一名‘普通’的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。加入門診肺癌互助小組時，我是小組里唯一的小細胞肺癌患者。因此，我對NSCLC患者的痛苦經(jīng)歷了如指掌，他們通常需要接受肺部手術(shù)，而這些手術(shù)會因呼吸困難而限制他們的活動。由于小細胞肺癌通常無法接受手術(shù)，所以我從未接受過手術(shù)，而且呼吸也還算正常。與其他人相比，這對我來說是一個巨大的優(yōu)勢。但缺點是，如果我的小細胞肺癌治療失效，我感覺自己更有可能在一年內(nèi)死去。那段時間非常緊張，就像被人用槍指著，強迫自己開車穿過一條通往未知方向的隧道。對于我這樣一個平時性格開朗的人來說，我感到一反常態(tài)地不得不重新審視自己生命的價值，并思考如何安排自己的葬禮。小細胞肺癌的名聲如此糟糕，以至于我仍然很難奢望自己能夠繼續(xù)活下去。既然醫(yī)生們稱我為“超級反應(yīng)者”，我希望看到更多研究來探究哪些因素可能導(dǎo)致了這種情況。如果能早點知道我存在這些因素，或許就能讓我在治療初期就看到希望。

療效的改善，特別是對于非轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）患者，也引起了臨床醫(yī)生和患者對 PCI 相關(guān)神經(jīng)毒性風(fēng)險的日益擔憂。據(jù)報道，記憶力減退、智力缺陷、癡呆和共濟失調(diào)等癥狀通常出現(xiàn)在腦萎縮和腦成像顯示白質(zhì)改變的患者中。人們認識到，除 PCI 外，還有許多因素會影響神經(jīng)認知，包括吸煙引起的潛在合并癥、副腫瘤綜合征、潛在的焦慮和抑郁、化療以及小細胞肺癌（SCLC）本身。研究顯示，即使在接受 PCI 之前，SCLC 患者的神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果也存在缺陷，這支持了上述觀點。將神經(jīng)毒性降至最低是正在進行的臨床試驗的重要目標，包括評估保留海馬的 PCI 的益處和比較 PCI 與 MRI 監(jiān)測的試驗 。

前景

多方面的進展正在開辟新的研究途徑，為這種難治性癌癥患者帶來新的希望。許多關(guān)于小細胞肺癌生物學(xué)的新見解源于對具有代表性的小細胞肺癌基因工程小鼠模型的開發(fā)和分析，這些見解通過對小細胞肺癌細胞系、患者來源的體內(nèi)模型和原發(fā)性人類腫瘤的平行分析得到了補充和強化 。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方法分析小細胞肺癌體內(nèi)獲得性治療耐藥機制，揭示了新的潛在腫瘤特異性弱點。對小細胞肺癌表型關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄驅(qū)動因素的新認識，定義了具有不同依賴性的疾病亞型，可能有助于將治療性臨床研究集中在最有可能對特定靶向藥物產(chǎn)生反應(yīng)的患者群體上。成像技術(shù)和放射治療的先進技術(shù)進步提高了局限性疾病患者的生存率，同時減少了短期和長期不良反應(yīng)。免疫療法作為眾多轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌 (SCLC) 患者標準治療的一部分，最終提高了這類預(yù)后極差患者的總生存期。這些進展以及其他進展凸顯了小細胞肺癌（SCLC）治療的切實進展，并為該疾病確定了許多新的、易于治療的靶點（圖 6）。

盡管存在這些亮點，小細胞肺癌（SCLC）仍然是一種高度致命的疾病。我們對該疾病的理解存在一些差距，導(dǎo)致目前的治療方法對患者生存率的影響有限。

值得注意的是，有效預(yù)防可以避免小細胞肺癌（SCLC）的社會影響，尤其是在其致癌因素非常明確的情況下。SCLC是與煙草致癌物暴露密切相關(guān)的疾病之一。全球多層面的公共衛(wèi)生倡導(dǎo)和政府監(jiān)管措施對于減少吸煙率和提高戒煙率的重要性，怎么強調(diào)也不為過。

對早期小細胞肺癌（SCLC）的有效篩查是一項重大且完全未得到滿足的需求。使用突變、蛋白質(zhì)組學(xué)或多參數(shù)方法進行高靈敏度、基于血液的檢測是一個活躍的研究領(lǐng)域。臨床前研究表明，通過質(zhì)譜檢測神經(jīng)內(nèi)分泌標志物是一種潛在的方法226。大多數(shù)小細胞肺癌（SCLC）患者死于轉(zhuǎn)移性疾病。如上所述，高危人群中的年度 CT 篩查無法檢測到早期小細胞肺癌（SCLC）— — 無論是否進行篩查，大多數(shù)患者在診斷時都處于 IV 期疾病22。這一觀察結(jié)果可能意味著局限期 SCLC（通常表現(xiàn)為大的原發(fā)腫塊和大的淋巴結(jié)腫大）與廣泛期 SCLC（通常在診斷時表現(xiàn)為廣泛轉(zhuǎn)移）之間的生物學(xué)差異。除了 NFIB 在某些但不是所有小細胞肺癌（SCLC）模型 83,112 中的轉(zhuǎn)移作用之外，關(guān)于人類SCLC 血源性轉(zhuǎn)移的驅(qū)動因素的數(shù)據(jù)也很少。

研究發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌（SCLC）存在顯著的腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。我們才剛剛開始研究這種異質(zhì)性如何影響疾病的生物學(xué)特性。由轉(zhuǎn)錄因子 POU2F3驅(qū)動的小細胞肺癌（SCLC）獨特亞型的鑒定提示，不同的亞型可能反映了肺上皮細胞的不同來源以及不同的致癌途徑。我們才剛剛開始了解亞型分配的可變程度，以及亞型之間的腫瘤進化是否反映了譜系可塑性或先前存在的亞克隆之間的差異選擇。已經(jīng)確定了影響小細胞肺癌（SCLC）表觀遺傳調(diào)控途徑的多種復(fù)發(fā)性突變；這些表觀遺傳途徑如何決定或驅(qū)動轉(zhuǎn)錄狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換尚不清楚。盡管假設(shè)存在亞型特異性的脆弱性，但不同的主要亞型實際上對臨床預(yù)后、治療反應(yīng)和疾病進展模式的影響程度尚未確定。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，包括相互作用的神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌亞群的混合，已被證明與小鼠模型中的轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)，但在人類腫瘤中尚未得到廣泛的表征。單細胞分析技術(shù)的新興技術(shù)進展，包括單細胞轉(zhuǎn)錄分析、蛋白質(zhì)組學(xué)分析和空間多色成像，非常適合開始研究其中一些問題。

化學(xué)免疫療法作為轉(zhuǎn)移性疾病一線治療的新標準的出現(xiàn)既是顯著的進步標志，也是令人失望的。盡管小細胞肺癌（SCLC）腫瘤的基因組高度突變，但與許多其他實體瘤相比，添加免疫檢查點阻斷對小細胞肺癌（SCLC）患者生存期的總體改善并不大。這些數(shù)據(jù)為原理提供了重要的證明 — —小細胞肺癌（SCLC）可以被細胞毒性 T 細胞識別，從而帶來持久的益處 — — 但同時也是一個挑戰(zhàn)：為什么只有一小部分轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌（SCLC）患者能夠看到這種益處，以及如何才能在近 80% 注定在診斷后 2 年內(nèi)死亡的患者中激活有效的免疫反應(yīng)？目前臨床研究的重點是探索免疫激活的補充途徑，包括阻斷替代免疫檢查點、使用雙特異性 T 細胞接合劑或自然殺傷細胞激活劑，以及評估 DNA 損傷反應(yīng)抑制劑或表觀遺傳靶向藥物作為誘導(dǎo) SCLC免疫反應(yīng)的策略。

早期和局部晚期小細胞肺癌（SCLC）也面臨著類似的生存改善挑戰(zhàn)?；谥委熮D(zhuǎn)移性疾病的成功經(jīng)驗，目前有多項試驗正在開發(fā)或進行中，以評估 PD1–PDL1 檢查點阻斷劑在接受 CRT 治療的患者中的作用。免疫療法和放射療法相結(jié)合有著強有力的理論基礎(chǔ)：放射療法通過釋放腫瘤抗原、誘導(dǎo) cGAS–STING 通路、上調(diào) MHC I 類表達、刺激 I 型干擾素和促進 CD8 + T 細胞浸潤來影響腫瘤微環(huán)境。針對 DNA 損傷反應(yīng)（例如 PARP 抑制劑）或表觀遺傳調(diào)節(jié)劑（例如 LSD1 抑制劑）的新型藥物也在局限期小細胞肺癌（SCLC）患者中進行評估。在這種情況下，接受綜合治療的患者中，25%-30%在5年時仍然存活且無進展，但大多數(shù)患者注定會在18個月內(nèi)出現(xiàn)病情進展，這對于開發(fā)和檢測殘留疾病的生物標志物來說非常理想。能否利用靈敏的血液和腦脊液中循環(huán)腫瘤DNA檢測方法，來識別哪些患者可能受益于額外治療（例如PCI或其他全身治療），哪些患者可能僅通過胸部CRT即可治愈，將具有重要意義。

過去十年，在闡明驅(qū)動小細胞肺癌（SCLC）的遺傳學(xué)和生物學(xué)通路方面取得的進展，已確定了多種新的治療策略。SCLC的實驗室研究步伐顯著加快，這在很大程度上得益于代表性臨床前模型數(shù)量和多樣性的增加。我們對SCLC的表征仍存在許多不足，臨床進展也落后于非小細胞肺癌（NSCLC）。目前，臨床研究正在積極探索多個新的治療靶點。我們相信，繼續(xù)利用實驗室研究的新見解來指導(dǎo)和指導(dǎo)臨床試驗，很可能在未來十年為SCLC患者帶來具有臨床意義的進展。