【佳學(xué)基因檢測】PLCG2基因檢測區(qū)分反復(fù)性感染與腹痛/腹瀉的基因原因

反復(fù)性感染與腹痛/腹瀉的致病基因鑒定基因解碼

背景：磷脂酶 C γ 2 ( PLCG2 ) 基因的變異可導(dǎo)致PLCG2相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào) (PLAID)/自身炎癥和PLCG2相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào) (APLAID) 綜合征。將臨床表型與基因型聯(lián)系起來與做出最終診斷有關(guān)。方法：這是一個包含 5 名相關(guān)患者（4-44 歲）的單中心病例系列，有自身炎癥和免疫失調(diào)病史。記錄臨床和實(shí)驗(yàn)室特征，并對 APLAID/PLAID 進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。結(jié)果：所有患者均有反反復(fù)熱、結(jié)膜炎、淋巴結(jié)腫大、頭痛、肌痛、腹痛、感冒蕁麻疹和反復(fù)氣道感染。在兩名患者中檢測到聽力損失。在耀斑期間，炎癥參數(shù)略有升高。未轉(zhuǎn)換的 B 細(xì)胞減少。初始 IgD+CD27- B 細(xì)胞和未轉(zhuǎn)換的 IgD+CD27+ B 細(xì)胞減少；轉(zhuǎn)換的 IgD-CD27+ B 細(xì)胞略有增加。T細(xì)胞功能正常?；驒z測揭示了一個雜合錯義變體 (c.77C>T, p.Thr26Met)所有患者均有PLCG2基因。基因型和表型特征與先前發(fā)表的 PLAID（感冒引起的蕁麻疹）和 APLAID（眼部炎癥、肌肉骨骼疾病、無循環(huán)抗體）患者相似。此外，它們顯示出具有正常 T 細(xì)胞功能的 PLAID 和 APLAID（反復(fù)性感染、腹痛/腹瀉）的特征。結(jié)論：雜合錯義PLCG2基因變異（c.77C>T，p.Thr26Met）可能導(dǎo)致PLAID和APLAID模式的表型重疊。

關(guān)鍵詞： 自身炎癥，免疫缺陷，PLCG2基因變異，冷性蕁麻疹，二代測序

1、PLCG2相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào) 

自身炎癥性疾病 (AID) 屬于由基因變異引起的不斷增長的罕見疾病譜，會導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)異常激活。臨床特征包括反反復(fù)熱、關(guān)節(jié)、眼睛、皮膚和漿膜發(fā)炎，以及炎癥標(biāo)志物增加。免疫缺陷是由涉及先天和/或適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的病理性免疫功能降低引起的。近年來報道了伴有自身炎癥和免疫缺陷癥狀的單基因綜合征，并且報道正在擴(kuò)大。

磷脂酶 C γ 2 ( PLCG2 ) 基因的突變可能與一系列疾病有關(guān)，從過敏和免疫缺陷到自身免疫和自身炎癥。2012 年，Ombrello 等人。描述了PLCG2基因變異影響自身抑制性 C 末端 Src 同源 2 (cSH2) 結(jié)構(gòu)域的三個家族，后來被提出為 PLCG2 相關(guān)抗體缺陷和免疫失調(diào) (PLAID)。PLAID 的典型特征是寒冷引起的蕁麻疹和免疫失調(diào)癥狀。此外，自身炎癥和 PLCG2 相關(guān)的抗體缺乏和免疫失調(diào) (APLAID) 綜合征是由位于 cSH2 結(jié)構(gòu)域的PLCG2基因的 p.Ser707Tyr 變體引起的。臨床特征包括全身和器官特異性炎癥和免疫缺陷癥狀。如今，下一代測序的可用性允許在以前未確診的具有 AID 特征的患者中檢測基因變異。然而，做出診斷具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)楸仨毧紤]檢測到的變異的臨床表型、基因型和致病性狀態(tài)之間的相關(guān)性。當(dāng)尚未描述特定變體的表型和基因型特征時，做出診斷甚至更具挑戰(zhàn)性。

在這里，我們報告了一個由 5 名有 AID 病史和免疫缺陷癥狀的相關(guān)患者組成的單中心病例系列。根據(jù)指示患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室和遺傳發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧，以調(diào)查檢測到的PLCG2基因變異是否可能導(dǎo)致臨床癥狀。研究結(jié)果表明，這些患者的 PLAID 和 APLAID 模式之間存在表型重疊。

2、材料與方法

這是一個單中心病例系列，由 5 名相關(guān)患者因疑似 AID 轉(zhuǎn)移到三級醫(yī)院進(jìn)行高級診斷檢查?；颊叩臄?shù)據(jù)在指定的基于網(wǎng)絡(luò)的關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病數(shù)據(jù)庫和信息系統(tǒng) (ARDIS) 中標(biāo)準(zhǔn)化采集。對于基因檢測和本出版物，已獲得個別患者的書面知情同意書。獲得了圖賓根機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn) (608/2021A)。

2.1 案例系列

患者特征包括： 患者 1 為 44 歲女性。她是患者 2（一個 14 歲的男孩）和患者 3（一個 11 歲的男孩）的母親。此外，母親還有4歲的雙胞胎，患者4（男孩）和患者5（女孩）。所有患者都是白種人。他們幾乎每天都出現(xiàn)發(fā)燒、結(jié)膜炎、淋巴結(jié)病、頭痛、肌痛、腹痛和腹瀉的反反復(fù)作。此外，他們在軀干和四肢出現(xiàn)感冒引起的蕁麻疹和紅斑/紅色皮疹。所有患者每兩到三周有輕度至中度上呼吸道感染和反復(fù)性鼻竇炎病史。到目前為止，由于感染，沒有必要住院或抗生素治療。母親的癥狀出現(xiàn)在成年早期，隨著時間的推移越來越嚴(yán)重，而她的孩子從嬰兒時期就受到影響。否則，家族史不顯著，父母之間沒有血緣關(guān)系。

關(guān)于診斷檢查、臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查、高頻純音測聽 (HF-PTA) 和眼科檢查。遺傳研究包括四個兄弟姐妹的外顯子組測序，然后是變異極化的綜合分析。通過Sanger測序?qū)δ赣H進(jìn)行攜帶者檢測；根據(jù)要求提供 PCR 條件和引物序列。通過流式細(xì)胞術(shù)（FACS）分析外周血的淋巴細(xì)胞亞群。用裂解溶液（BD Biosciences，歐洲）從外周血中收獲外周血單個核細(xì)胞（PBMC），并使用熒光染料偶聯(lián)抗體對細(xì)胞表面標(biāo)志物進(jìn)行染色. 使用 FACS Calibur 細(xì)胞儀采集樣品，并使用 CellQuest 軟件（BD Biosciences，Europe）分析數(shù)據(jù)。為了檢查 T 細(xì)胞功能，測量了 T 細(xì)胞的白細(xì)胞介素 (IL)-2、-4、-17/干擾素 (IFN) γ 和羧基熒光素琥珀酰亞胺酯 (CFSE) 增殖的表達(dá)。

2.2. 文獻(xiàn)綜述

對數(shù)據(jù)庫 Infevers（https://infevers.umai-montpellier.fr/web/，最新訪問日期 2022 年 5 月 1 日）進(jìn)行了篩選，以識別具有相似表型（自身炎癥和免疫缺陷癥狀）的基因變異。由于先前描述的患有被診斷為 PLAID 或 APLAID 的PLCG2基因變體的患者表現(xiàn)出相似的臨床表型，因此在 Pubmed ( https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov ) 上進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述，以確定診斷為 PLAID 或APLAID 使用搜索項(xiàng) (i) APLAID，(ii) PLCG2相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào)，(iii) PLAID 綜合征，(iv) PLCG2基因變異，(v) PLCG2和自身炎癥，(vi) 2022 年 4 月的PLCG2和免疫缺陷。如果 (i) 用英語書寫，(ii) 呈現(xiàn)表型和基因型特征，并且如果 (iii) 數(shù)據(jù)來源是一個病例，則分析數(shù)據(jù)的常見臨床和實(shí)驗(yàn)室特征報告/案例系列或帶有全文的原創(chuàng)文章。未將報告的臨床表型和基因型與 PLAID 或 APLAID 聯(lián)系起來的出版物被排除在外。表明診斷 FCAS3（家族性感冒自身炎癥綜合征 3）的出版物按照 Omim（https://www.omim.org/entry/614468）作為 PLAID 計(jì)數(shù)。評論文章被排除在外，以及其他基因中伴隨的額外變異的報告。

3. 結(jié)果

3.1 案例系列

關(guān)于患者的特征，我們記錄了患者的病史是否包括提示 AID 和免疫缺陷的癥狀或體征（表1）。

表格1：雜合錯義PLCG2變體 (c.77C>T, p.Thr26Met)患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征

縮寫：F：女；M；男； ?存在；?不存在；CRP c反應(yīng)蛋白；IL-2 R白細(xì)胞介素 2 受體；CK肌酸激酶；U單位；mL毫升; L升; 毫克毫克; dL分

縮寫：F女；M:男； ?存在；?不存在；CRP c反應(yīng)蛋白；IL-2 R白細(xì)胞介素 2 受體；CK肌酸激酶；U單位；mL毫升; L升; 毫克毫克; dL分升；µg微克; µL微升; %百分比；先進(jìn)值。先進(jìn)的；中性粒細(xì)胞；淋巴細(xì)胞; _ 單核細(xì)胞；嗜酸性粒細(xì)胞; NK細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞；Ig免疫球蛋白；PHA植物血凝素；PMA佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯；ANA抗核抗體；ENA可提取核抗體；ANCA抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；ds-DNA-AK雙株脫氧核糖核酸抗體；抗CCP AK抗瓜氨酸肽抗體；HIV人類免疫缺陷病毒；TSH促甲狀腺激素; fT3游離三碘甲狀腺原氨酸；fT4游離四碘甲狀腺原氨酸；乙型肝炎；_ VZV水痘帶狀皰疹病毒；*肌炎抗體：抗EJ、抗Jo-1、抗MAD5、抗Mi-2、抗NXPL、抗OJ、抗PL-12、抗PL7、抗Pre-100、抗Ro -S2、抗 SAE-1、抗 PM-75、抗 SRP 和抗 TIF19。

對于診斷性檢查，眼科醫(yī)生確認(rèn)了結(jié)膜炎。HF-PTA 顯示患者 1 有輕度高頻聽力損失，患者 2 有早期高頻聽力損失跡象。表1）。皮膚活檢（患者 1）顯示真皮網(wǎng)狀層彌漫性增厚、單個中性粒細(xì)胞和與蕁麻疹相符的血管周圍水腫。排除了起泡性自身免疫性皮膚病。炎癥實(shí)驗(yàn)室參數(shù)在疾病發(fā)作期間沒有影響，而所有患者在疾病發(fā)作期間都有輕度至中度血清淀粉樣蛋白 A (SAA) 升高和血清鈣衛(wèi)蛋白升高 (S100A8/A9)。表1）。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝酶、尿液分析和腎功能正常。肌酸激酶、自然殺傷細(xì)胞和免疫球蛋白正常或略有升高（表1）。免疫病理學(xué)檢測顯示抗體非特異性刺激，但不存在抗核抗體（ANA）（表1）。對患者 1 進(jìn)行的額外免疫檢查，包括可提取核抗體 (ENA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (ANCA)、雙株脫氧核糖核酸抗體、肌炎抗體、類風(fēng)濕因子和抗瓜氨酸肽 (抗 CCP) 抗體一切正常（表1）。此外，T 細(xì)胞增殖、Th1、Th2 和 Th17 相關(guān)細(xì)胞因子譜均正常（表1）。惡性腫瘤、自身免疫性疾病、慢性感染和常見的免疫缺陷被排除在外。擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)室檢查未顯示低丙種球蛋白血癥或 B 細(xì)胞缺乏和足夠的肺炎球菌滴度。此外，其他疫苗反應(yīng)大多是足夠的；但患者2對白喉疫苗反應(yīng)不足，患者3對乙肝疫苗反應(yīng)不足，患者4在接種白喉和破傷風(fēng)疫苗后反應(yīng)不足（表1）。未轉(zhuǎn)換的 B 細(xì)胞減少，表明免疫系統(tǒng)反應(yīng)過度。所有患者的初始 IgD+CD27+ B 細(xì)胞和未轉(zhuǎn)換的 IgD+CD27+ B 細(xì)胞減少，轉(zhuǎn)換的 IgD-CD27+ B 細(xì)胞略有增加。T 淋巴細(xì)胞僅在患者 1 中減少，在患者 4 和 5 中略有升高（表1）。T細(xì)胞功能不顯著。外顯子組測序顯示所有五名患者的PLCG2基因中存在雜合錯義變體（c.77C>T，p.Thr26Met） 。此外，還鑒定了與人類疾病相關(guān)的五種其他變體（PTCH2、POMGNT1、EPRS1、TREX1、HCLS）。然而，通過僅針對PLCG2變體篩選數(shù)據(jù)庫 Infevers，之前觀察到與在病例系列家族中觀察到的相似的臨床特征。

3.2. 文獻(xiàn)綜述

在 Infevers  中列出的PLCG2基因中的 31 個序列變體中，2 個致病、1 個未知意義 (VUS) 變體、1 個可能是良性的，以及 5 個迄今為止未分類的PLCG2基因變體顯示 APLAID 表型，3 個未分類分類的PLCG2基因變體呈現(xiàn) PLAID 表型。此外，在 PubMed 搜索中發(fā)現(xiàn)了其他五篇滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的論文。_ 對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行遺傳、臨床和免疫學(xué)特征分析（表 2和表3）。幾名被診斷為 PLAID 的患者有證據(jù)表明感冒引起的蕁麻疹、反復(fù)感染的易感性增加、自身免疫和過敏性疾病的跡象以及免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)（免疫球蛋白減少、循環(huán)類別轉(zhuǎn)換記憶 B 細(xì)胞數(shù)量減少、NK 細(xì)胞減少）。幾名被診斷為 APLAID 的患者具有以下臨床和實(shí)驗(yàn)室特征：皮膚表現(xiàn)（皮疹、紅斑、肉芽腫、皮膚松弛和水皰膿皰病變）、眼部炎癥、反復(fù)感染、腹痛和炎癥性腸病、肌肉骨骼疾病、免疫學(xué)表現(xiàn)（免疫球蛋白減少/正常，循環(huán)類別轉(zhuǎn)換 CD27+ 記憶 B 淋巴細(xì)胞減少和 NK 細(xì)胞減少/正常）。將數(shù)據(jù)與我們病例系列中的患者特征進(jìn)行了比較，突出了先前報道的 PLAID 和 APLAID 綜合征特征的重疊。此外，在搜索過程中發(fā)現(xiàn)有四份出版物不符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)。由于觀察到的表型不同，作者沒有將他們的觀察結(jié)果與 APLAID/PLAID 診斷聯(lián)系起來，這些出版物總結(jié)在表 4因?yàn)樗麄儓蟾媪丝赡芘c APLAID 或 PLAID 相關(guān)的表型和基因型特征。PLCG2 的基因結(jié)構(gòu)與編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域和已知的疾病相關(guān)變體提供于圖1.

圖1

具有已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的PLCG2結(jié)構(gòu)和與 APLAID/PLAID 相關(guān)的變體的定位。在 ClinVar 中列為可能致病或致病的變體用紅色書寫，而意義不確定的變體用黑色書寫?？s寫：CDS編碼序列，kb千堿基，bp堿基對。

表 2

先前描述的具有被診斷為 PLAID 和 APLAID的PLCG2基因變異的患者的臨床和免疫學(xué)特征。

在單獨(dú)的窗口中打開

縮寫：* 作者將疾病稱為 FCAS3（與https://www.omim.org/entry/614468于 2022 年 5 月 8 日評估的同義詞 PLAID 一致）；?出現(xiàn)癥狀；?無癥狀；↓數(shù)值減少；↑數(shù)值增加；不可用；NK細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞；IgG/IgA/IgM免疫球蛋白 G/A/M；INF干擾素；IL-17白細(xì)胞介素 17 ; 產(chǎn)品生產(chǎn)。

表3

先前描述的導(dǎo)致 PLAID 和 APLAID 表型的PLCG2基因變體的遺傳和功能特征。

縮寫：PLAID PLCG2 相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào)；APLAID 自身炎癥和 PLCG2 相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào)；* 作者將疾病稱為 FCAS3（與2022 年 5 月 8 日同義詞 PLAID 評估的https://www.omim.org/entry/614468一致）；意義不確定的 VUS 變體；純合純合的；PLCG2 磷脂酶 Cγ2；ERK 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶；HEK人胚腎；IP ₃肌醇-1,4,5-三磷酸; ¹ https://infevers.umai-montpellier.fr/web/search.php?n=14于 2022 年 5 月 1 日評估；^Δ在 Infevers 中列為 APLAID；^□在 Infevers 中列為未定義的自身炎癥性疾病表型。

表 4

可能與某些 APLAID/PLAID 類特征相關(guān)的PLCG2變體。

縮寫：PLAID PLCG2相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào)；APLAID自身炎癥和 PLCG2 相關(guān)抗體缺乏和免疫失調(diào)；意義不確定的VUS變體，? 存在癥狀；? 不存在癥狀；↓ 值減少；不可用；規(guī)范。正常值；NK細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞；IgG/IgA/IgM免疫球蛋白 G/A/M；¹ https://infevers.umai-montpellier.fr/web/search.php?n=14于 2022 年 5 月 1 日評估。

3.3. 管理

根據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室和遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)以及文獻(xiàn)回顧，提出了 PLAID 和 APLAID 疾病模式之間的表型重疊，并提出了如何治療患者的問題。現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，治療管理具有挑戰(zhàn)性，迄今為止尚未建立普遍有效的治療方法。然而，有證據(jù)表明，在一些 PLAID/APLAID 患者中，全身性皮質(zhì)類固醇可能會導(dǎo)致癥狀改善和部分疾病控制。此外，據(jù)報道，抗組胺藥、奧馬珠單抗、氨苯砜和羥氯喹可改善特定的皮膚特征。為了預(yù)防傳染病，已經(jīng)報道了免疫球蛋白替代和預(yù)防性抗生素治療。關(guān)于炎癥特征，已經(jīng)報道了用白細(xì)胞介素 (IL)-1 抑制和腫瘤壞死因子 (TNF) 抑制進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。TNF 抑制在一些患者中無效，而另一些患者則顯示部分反應(yīng)。同樣，IL-1 抑制的結(jié)果是異質(zhì)的。一些患者出現(xiàn)癥狀改善/部分反應(yīng)，而其他患者則沒有。在這個案例系列中，由于她的嚴(yán)重疾病活動和高頻聽力損失，患者 1 最初接受短效 IL-1 抑制（阿那白滯素 100 mg 皮下隔日）治療。在患者 2、4 和 5 中，開始了有效 IL-1 抑制治療（卡那單抗 2 mg/kg，最多 100 mg，每 8 周一次）?；颊?3 接受了秋水仙堿（每天 1 毫克），因?yàn)樗挥休p度至中度的疾病活動，醫(yī)師整體評估 (PGA) 為 3（PGA 0 = 無疾病活動，10 = 最大疾病活動）并且據(jù)報道秋水仙堿是在其他一些AID中有效。開始 canakinumab 后，患者 4 和 5 經(jīng)歷了明顯更多的感染（尿路感染、呼吸道感染、耳部感染），因此治療改用秋水仙堿（每天 0.5 毫克），同時秋水仙堿在患者身上實(shí)現(xiàn)了令人滿意的癥狀控制3. 隨著時間的推移，調(diào)整治療以相應(yīng)改善治療反應(yīng)：患者 1 接受阿那白滯素 100 mg 隔日和秋水仙堿 1.5 mg 每日，患者 2 接受 canakinumab 150 mg 每 8 周和秋水仙堿 1.5 mg 每日，患者 3 不需要治療調(diào)整，患者 4 和 5 每天接受 1 mg 秋水仙堿。這種治療方法并未導(dǎo)致有效緩解，但在所有患者中，癥狀均改善為輕度疾病活動性（PGA ≤ 3）。

4. 討論

這是在排除其他可能原因后，在 PLCG2 基因中攜帶相同雜合錯義變體（c.77C>T，p.Thr26Met）的五名相關(guān)患者的病例系列?；谂R床、實(shí)驗(yàn)室和遺傳發(fā)現(xiàn)，與之前的報告相比，這種變異可能導(dǎo)致 PLAID 和 APLAID 疾病模式之間的表型重疊。然而，這種變異的致病性證據(jù)似乎存在爭議。在 Varsome（https://varsome.com/variant/hg38/PLCG2%20Thr26Met，最新訪問 2022 年 4 月 29 日）中，該變體被報告為良性，而在 Clinvar 中被列為意義不確定的變體（2×）和（可能）良性（1×）（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/618829，最新訪問日期為 2022 年 4 月 29 日）。阿爾法折疊 [ 27 ,[圖28 ]對于錯義變化，以非常高的置信度預(yù)測β-折疊結(jié)構(gòu)內(nèi)的位置（pLDDT>90；。雖然脂肪族氨基酸蘇氨酸到蛋氨酸的變化可能會影響二級蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但計(jì)算機(jī)預(yù)測的破壞性并不高（CADD 分?jǐn)?shù) = 21，CADD 版本 1.5）。在這個案例系列中，PLCG2 基因中的雜合錯義變體（c.77C>T，p.Thr26Met）似乎是導(dǎo)致 PLAID 和 APLAID 表型重疊的原因。該病例系列中的所有五名患者與先前描述的被診斷為 PLAID/APLAID 的患者具有臨床和實(shí)驗(yàn)室相似性。該病例系列中的患者表現(xiàn)出 PLAID 特征，例如寒冷引起的蕁麻疹和APLAID特征，例如眼部炎癥、肌肉骨骼疾病和無循環(huán)抗體。所有患者都有反復(fù)上氣道感染、腹痛、陣發(fā)性腹瀉和正常的 T 細(xì)胞功能，如先前在幾個 PLAID 和 APLAID 患者中所述。此外，他們有正常的 NK 細(xì)胞，類似于幾個 APLAID 患者。然而，在本病例系列中，免疫球蛋白正常，患者未轉(zhuǎn)換 B 細(xì)胞較低，而 PLAID/APLAID 描述的低類別轉(zhuǎn)換 B 細(xì)胞。 此外，所有患者都表現(xiàn)出反反復(fù)燒、疲勞和炎癥參數(shù)增加，這些都是眾所周知的自身炎癥癥狀。在患者 1 和 2 中檢測到感音神經(jīng)性聽力損失 (SHL)。據(jù)報道，一名 APLAID 患者的 SHL 具有位于 pleckstrin 同源 (PH) 域的 PLCG2 基因變異。APLAID 患者的炎癥可能部分由 NLRP3 炎癥小體驅(qū)動。中西等人。證明 NLRP3 炎性體可以在小鼠耳蝸中的巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞樣細(xì)胞中被激活，導(dǎo)致 IL-1β 分泌并伴有聽力損失。綜上所述，這種新發(fā)現(xiàn)的 PLCG2 基因變異可能顯示出一種新的表型，臨床和實(shí)驗(yàn)室重疊 PLAID 和 APLAID 癥狀。

該報道的 PLCG2 基因變體位于 PH 結(jié)構(gòu)域。PLCG2 基因在兩個亞催化亞結(jié)構(gòu)域 (spPHn-SH2n-SH2c-SH3-spPHc) 之間攜帶三個 Src 同源性 (SH) 和一個分裂的 pleckstrin 同源性結(jié)構(gòu)域 (spPH)。spPH 結(jié)構(gòu)域參與 GTPase Rac 結(jié)合。通常，APLAID 似乎是由位于 cSH2 域內(nèi)的 PLCG2 的 c.2120C>A (p.Ser707Tyr) 變體引起的，而 PLAID 是由位于 cSH2 域內(nèi)的 PLCG2 幀內(nèi)刪除引起的。攜帶 c.2120C>A (p.Ser707Tyr) 序列變體的細(xì)胞只有少量的酶活性，它們不會被冷暴露激活。相比之下，引起 PLAID 的變體在暴露于寒冷時會導(dǎo)致連續(xù)激活。攜帶這些 PLAID 變體的 B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和肥大細(xì)胞對生理溫度下的常規(guī)刺激反應(yīng)遲鈍，而冷暴露會激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)并導(dǎo)致蕁麻疹。通過冷暴露激活 PLAID 相關(guān)的 PLCG2 似乎取決于 spPH 結(jié)構(gòu)域的完整性和柔韌性。這賦予了 spPH 結(jié)構(gòu)域在 PLCG2 激活機(jī)制中的調(diào)節(jié)作用。此外，spPH 結(jié)構(gòu)域內(nèi)鼠類 PLCG2 基因的單點(diǎn)變異似乎會導(dǎo)致炎癥。這表明該變體在 PH 域中的位置可以解釋 PLAID/APLAID 特征的一些重疊。

該報告有幾個限制。該病例系列包含 5 名患有罕見疾病的患者（估計(jì)患病率 <1/1,000,000；https://www.orpha.net）。大多數(shù)其他已發(fā)表的報告包括一到三名患者。然而，Ombrello 等人。呈現(xiàn)來自三個家庭的 27 名患者的數(shù)據(jù)。此外，檢測到的 p.Thr26Met 變體的致病性迄今尚無定論，據(jù)報道是良性的或具有不確定意義的變體。在這個病例系列中，變異似乎是五名患者表型 APLAID/PLAID 重疊的原因，這加強(qiáng)了變異可能具有不確定意義的假設(shè)。對于某些 IL-1 介導(dǎo)的 AID，據(jù)報道，意義不確定的變異可導(dǎo)致個體出現(xiàn) AID 表型，而其他攜帶者則不表現(xiàn)出任何癥狀。此外，具有不確定意義變異的患者的臨床表現(xiàn)可能與具有（可能）致病變異的患者不同。對于腫瘤壞死因子相關(guān)綜合征 (TRAPS)，據(jù)報道估計(jì)患病率為 1-9/1,000,000 ( https://www.orpha.net , 2022 年 4 月 29 日最新訪問)。然而，對于 R92Q（新命名法 R121Q），似乎報告了更高的頻率（高達(dá) 5%）。在所有患者中，都進(jìn)行了廣泛的診斷檢查，標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)采集并進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧。盡管有一個全面的搜索策略，但可能存在報告偏倚的風(fēng)險，并且定義的搜索字符串和包含/排除標(biāo)準(zhǔn)可能會遺漏一些數(shù)據(jù)。由于以前的報告已經(jīng)解決了不同的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征，因此這些特征的呈現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性。然而，我們討論了主要的疾病特征、治療方法、疾病癥狀的變異性以及 APLAID/PLAID 患者之間的差異，盡管并非所有作者都提到了相同的癥狀。

5. 自身免疫性疾病多學(xué)科診斷小組結(jié)論

該病例系列描述了 PLCG2 基因中的一種雜合錯義變異（c.77C>T，p.Thr26Met），它可能導(dǎo)致 PLAID 和 APLAID 的表型重疊，盡管致病性目前尚不清楚。對 PLAID/APLAID 進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)回顧，以概述當(dāng)前有關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)室特征的知識。我們得出結(jié)論，對 PLCG2 基因變異相關(guān)疾病的進(jìn)一步研究和更大規(guī)模的功能研究對于提高對這些罕見疾病的理解和促進(jìn)診斷的確定非常重要。

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