【佳學(xué)基因檢測】基因檢測輔助助診斷Bohring-Opitz綜合征

由于對下一代測序技術(shù)的改進(jìn)，發(fā)現(xiàn)遺傳疾病基因的步伐已經(jīng)加快。不幸的是，在某些情況下，當(dāng)一組未受影響的個體樣本不足時，就會發(fā)生將疾病關(guān)聯(lián)錯誤歸因于遺傳變異的情況。大型、可公開訪問的人口數(shù)據(jù)庫的出現(xiàn)有助于解決這個問題。變異評估指南包含人口頻率數(shù)據(jù)；沒有人群控制被認(rèn)為是致病性的中等證據(jù)。如果變異的群體頻率大大超過相關(guān)疾病的發(fā)生率，則該變異通常會被認(rèn)為是良性的，或者至少只是弱滲透性。

Bohring-Opitz 綜合征 (BOS) (MIM# 605039) 是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，其特征是嚴(yán)重的宮內(nèi)生長受限、喂養(yǎng)不良、肌張力減退、伴有 MRI 發(fā)現(xiàn)的智力障礙、多毛癥、畸形和面部火痣。Bohring-Opitz綜合征 是由額外的性梳樣 1 (ASXL1) (MIM #612990) 基因中的從頭截斷變體引起的，該基因編碼 Polycomb Repressive Complex 的推定成員。

BOS 中 ASXL1 致病變異的分子機(jī)制尚不清楚，但當(dāng) ASXL1 蛋白被截短時，可能會丟失涉及介導(dǎo)與其他蛋白質(zhì)相互作用的 C 端 PHD（鋅指結(jié)構(gòu)域）。這被提議用于消除 ASXL1 的自動抑制，這與觀察到的突變體 ASXL1-BAF1 復(fù)合物的過度激活一致。預(yù)計 ASXL1 N 末端的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)⒈３滞暾?。在髓系惡?a href='http://m.alivewithwords.com/cp/zhongliu/' target='_blank'>腫瘤和Bohring-Opitz綜合征 中可以發(fā)現(xiàn)相同的致病變異，并且相似的致病機(jī)制可能適用于兩者。幾個Bohring-Opitz綜合征 相關(guān)變異發(fā)生在 ASXL1 的最后一個外顯子中，預(yù)計不會觸發(fā)無意義介導(dǎo)的衰變。 Asxl1 雜合無效小鼠表現(xiàn)出顱面畸形，外顯率降低，盡管在人類 Bohring-Opitz 綜合征中從未觀察到外顯率降低。以下分析將假定的蛋白質(zhì)截短變異體在已知會導(dǎo)致Bohring-Opitz綜合征 時稱為致病性，或者在沒有致病性數(shù)據(jù)的情況下將截短變異體稱??為致病性。

先證者是非近親父母無并發(fā)癥懷孕后通過正常自然陰道分娩足月出生的第五個孩子。最初的喂養(yǎng)困難、肌張力減退和不尋常的哭聲導(dǎo)致 Cri-du-chat 綜合征測試結(jié)果為陰性。到 1 個月大時，她第一次出現(xiàn)強(qiáng)直性癲癇發(fā)作，到 2 歲時演變?yōu)閺?qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作。同樣在 2 歲時，她依賴于 G 管，通過成像發(fā)現(xiàn)胼胝體幾乎缺失。多機(jī)構(gòu)、廣泛的檢查，包括遺傳（例如，SNP 微陣列；甲基化研究；FOXG1、MECP2、UBE3A、PNPO、ALDH7A1 測序；和 SMN1 劑量）和代謝（例如，溶酶體酶、超長鏈脂肪酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白等電聚焦和腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)）研究尚無定論。

基因解碼在 6 歲時進(jìn)行的初步檢查確定了一個身高、體重和頭圍低于第一個百分位數(shù)的小孩。她有雙側(cè)上瞼下垂，近視眼，面部有微弱的紅痣，臉頰突出，高腭，窄下巴和磨牙癥，雙唇和張開的嘴巴，彌漫性多毛癥，包括輕度的關(guān)節(jié)突，以及掌指骨上的輕度脂肪墊關(guān)節(jié)。她不會說話，她的眼睛沒有追蹤光線，而是不斷地漫游。她能夠伸手去抓東西，然后把它們送到嘴邊，但無法獨立坐下。肘關(guān)節(jié)屈曲、尺骨偏斜、腕關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)屈曲均不存在。

對患者、父母雙方和兩個未受影響的兄弟姐妹進(jìn)行外顯子組測序，鑒定出一個從頭變異，c.1210C>T； p.Arg404Ter，在 ASXL1 基因 (NM_015338.5) 中。在 IGV 中檢查時，ASXL1 變體具有與測序偽影不一致的高質(zhì)量讀數(shù)，Sanger 測序進(jìn)一步支持了這一點。該變體先前已在Bohring-Opitz綜合征 (Hoischen et al. 2011) 中報道，并在 dbSNP 數(shù)據(jù)庫 (rs373145711) 中列為致病性參考 ClinVar 條目（變體 ID 30986）。但是，該變體也在 Exome Aggregation Consortium (ExAC) 瀏覽器（7/121378 條染色體，無純合子）和 Exome Variant Server（2/13006 條染色體，無純合子）中報告（其中一個樣本存在于兩個數(shù)據(jù)集）。

該患者的表現(xiàn)與Bohring-Opitz綜合征 非常相似，并且 p.Arg404Ter 變體已在另一名Bohring-Opitz綜合征 患者中報道。此外，所有報道的具有從頭 ASXL1 截斷變體的Bohring-Opitz綜合征 患者（包括該患者）都受到嚴(yán)重影響，并且Bohring-Opitz綜合征 中未描述外顯率降低或可變表達(dá)性。具有 p.Arg404Ter 變體的 ExAC 個體不屬于 ExAC 的精神病學(xué)子集，因此他們不太可能出現(xiàn)輕度Bohring-Opitz綜合征 表現(xiàn)。因此，這些參考人群數(shù)據(jù)庫中該變體的存在與對該變體致病性的預(yù)期不一致。

基因解碼探討了在人口數(shù)據(jù)庫中觀察到 ASXL1 p.Arg404Ter 變體可能是體細(xì)胞嵌合的結(jié)果的可能性。據(jù)報道，具有 ASXL1 致病變異的細(xì)胞的造血克隆擴(kuò)增（不確定潛能的克隆造血或 CHIP）是隨著年齡增長而獲得的常見事件，并且存在于大約 10% 的 65 歲以上的個體和近 20% 的 90 歲以上的個體中。 CHIP 中最常見的突變基因是 DNMT3A (MIM# 602769)、TET2 (MIM# 612839) 和 ASXL1；這三個都編碼表觀遺傳修飾符。

Germline，從頭 ASXL1 變體已被令人信服地證明會導(dǎo)致Bohring-Opitz綜合征。區(qū)分種系和體細(xì)胞 ASXL1 變體很重要，因為后者在健康個體中與 CHIP 一起發(fā)生。證明體細(xì)胞嵌合體的金標(biāo)準(zhǔn)是測試來自其他組織（如口腔拭子或毛囊）的 DNA，但由于需要保護(hù)將其遺傳信息提供給參考數(shù)據(jù)庫的人的匿名性，因此通常不會對這些個體進(jìn)行進(jìn)一步測試可能的。然而，手動檢查 ExAC 中共享我們患者 p.Arg404Ter ASXL1 變體的 7 個人的讀取支持顯示，7 人中有 5 人表現(xiàn)出相當(dāng)大的等位基因失衡（不到 35% 的測序讀數(shù)來自變體等位基因）。在兩個等位基因變異平衡接近 50% 的個體中，一個是癌癥患者（43% 的讀數(shù)中存在變異），另一個是 85 歲的女性（42% 的讀數(shù)中存在變異），與已知的 ASXL1 截斷變體與癌癥風(fēng)險和衰老的關(guān)聯(lián)一致。總體而言，據(jù)報道，攜帶 p.Arg404Ter 變體的 7 人中有 2 人患有癌癥，沒有來自精神病學(xué)組，來自非癌癥組的 5 人的中位四舍五入年齡為 70 歲（最小的 55 歲，最大的 85 歲）。雖然這些個體其他組織的 DNA 無法用于測試，但可以推斷 ExAC 數(shù)據(jù)庫中 p.Arg404Ter ASXL1 變體的發(fā)生率可能是由于體細(xì)胞嵌合。

在 ExAC 數(shù)據(jù)庫中對 ASXL1 p.Arg404Ter 變體的觀察提出了在參考人群數(shù)據(jù)庫中也可能發(fā)現(xiàn)其他致病性 ASXL1 變體的可能性。另一個Bohring-Opitz綜合征 相關(guān)變體 p.Arg965Ter 存在于 ExAC 中，在 85 歲女性中的等位基因平衡為 21%。Bohring-Opitz綜合征 相關(guān)的 p.Leu823Ter 變體雖然由不同的核苷酸變化編碼，但也在 ExAC 中觀察到，80 歲女性的等位基因平衡為 43%，60 歲女性為 9%。檢查了 ExAC 數(shù)據(jù)庫中所有假定的截斷 ASXL1 變體。共有 342 名個體攜??帶 56 個雜合、截短的 ASXL1 變體。排除了四個變體（在五個個體中觀察到），因為它們不太可能導(dǎo)致 ASXL1 截斷（p.Phe6fs 和 c.141-2A>G 與非組成型外顯子和兩個非常接近的插入缺失相關(guān)（p.Ile1329fs 和 p. Pro1330fs) 導(dǎo)致 Ile 到 Ser 替換，而不是 frameshift 。

兩種最常見的截斷變體 p.Gly646fs 和 p.Gly645fs 分別在 132 和 118 個人中鑒定，也被排除在外。這些變體位于鳥嘌呤的八核苷酸均聚物區(qū)域（一個變體是 7G，另一個是 9G），可能代表 PCR 偽影。有趣的是，對大量髓系惡性腫瘤的深度測序發(fā)現(xiàn) p.Gly646fs 變體（在幾個病例中通過毛細(xì)管電泳或 Sanger 測序證實）是最常見的癌癥相關(guān) ASXL1 變體（在 133 種髓系惡性腫瘤中的 47 種中發(fā)現(xiàn)）。 Van Ness 等人，2016 年）。到目前為止，p.Gly645fs 在大約 2000 個骨髓惡性腫瘤組中甚至沒有被觀察到一次，并且由于聚合酶滑動預(yù)計會產(chǎn)生相同數(shù)量的 7G 和 9G 變體，Van Ness 等人。得出結(jié)論，p.Gly645fs 變體的缺失表明 p.Gly646fs 相比之下代表了一個真正的突變熱點。我們自己的分析可能支持這一評估，因為 p.Gly646fs（中位等位基因平衡 22%）在 66% 的病例中與 TCGA 樣本相關(guān)，而 p.Gly645fs 為 8%（中位等位基因平衡 15%）。然而，盡管承認(rèn) p.Gly646fs 變體的一個子集可能是真實的，但如果沒有更深入的覆蓋或額外的確認(rèn)（例如 Sanger 測序），將很難將真正的變體與測序偽影區(qū)分開來。出于這個原因，我們從進(jìn)一步分析中排除了所有 250 名具有任一變體的個體。

研究了剩余的 88 個個體（具有 50 個不同的截斷 ASXL1 變體）以確定變體等位基因的相對平衡。中位變異等位基因平衡為 25%（范圍 9-59%，四分位距 (IQR) 18-35%）。 ASXL1 變體可能更頻繁地出現(xiàn)在癌癥患者中，因為它們賦予癌癥易感性或響應(yīng)于誘變癌癥治療（如化療或放療）而出現(xiàn)。因此，我們將 TCGA 隊列中的 23 名個體和非癌癥隊列中的 65 名個體（跨 ExAC 中的多個血統(tǒng)）分開，并比較了兩組的變異等位基因平衡。 ExAC 的目的是包括生殖系樣本，因此排除了患有血液系統(tǒng)癌癥的個體；然而，在患有其他癌癥類型的個體中也發(fā)現(xiàn)了涉及 ASXL1 變異的造血嵌合體發(fā)生率增加。癌癥組（中位數(shù) 31%）和非癌癥組（中位數(shù) 22%）之間的變異等位基因平衡沒有顯著差異（Mann-Whitney U 檢驗，p=0.18）。

為了確保偏斜的變體等位基因平衡與 ASXL1 的測序無關(guān)，我們評估了其他兩類預(yù)測為功能中性的變體。首先，具有 30 種罕見同義 ASXL1 變體的個體沒有顯示等位基因失衡的證據(jù)，中位等位基因平衡為 47%（范圍 15-61%，IQR 44-50%）。 70 人中只有 3 人的等位基因平衡 <35%。非癌癥相關(guān)的假定截斷變體（中位數(shù) 22%）和罕見同義變體（中位數(shù) 47%）的等位基因平衡之間的差異是顯著的（Mann-Whitney U 檢驗，p=1.02E-14）。其次，我們擔(dān)心對齊插入缺失（占觀察到的截斷 ASXL1 變體的 40%）是否會導(dǎo)致等位基因平衡明顯降低。然而，沒有證據(jù)表明在來自非癌癥隊列的 32 個個體中發(fā)現(xiàn)的 20 個 ASXL1 非移碼插入缺失（框內(nèi)插入缺失和非編碼插入缺失）中的變異等位基因失衡，變異等位基因平衡中位數(shù)為 48%（范圍 29-65 %，IQR 41–50%）。對于非癌癥隊列，移碼插入缺失與非移碼插入缺失之間的等位基因平衡顯著不同（Mann-Whitney U 檢驗，p=1.92E-4）。此外，還觀察到無義變體的等位基因失衡，這不會受到比對問題的影響?？傮w而言，對于不太可能影響蛋白質(zhì)功能的罕見 ASXL1 變體，未發(fā)現(xiàn)等位基因失衡。

大多數(shù) ASXL1 推定的截斷變體都存在于最后一個外顯子中，這也是最大的外顯子和截斷變體可能產(chǎn)生逃避無意義介導(dǎo)衰變的轉(zhuǎn)錄物的位置。比較具有假定截斷 ASXL1 變體的非癌癥隊列的年齡分布（中位取整年齡為 70 歲），與具有罕見同義或錯義 ASXL1 變體的非癌癥隊列的年齡分布（中位取整年齡為 55 歲）進(jìn)行比較) 揭示了前一組中老年人的顯著轉(zhuǎn)變（Mann-Whitney U 檢驗，p=3.98E-11）。

總之，通過檢查與 ExAC 數(shù)據(jù)庫中累積攜帶 56 個截斷 ASXL1 變體的 345 個人相關(guān)的數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)不太可能是種系變體。在少數(shù)情況下，變體本身是可疑的（即可疑注釋或均聚物變體），突出了在基因組瀏覽器上查看變體位置的重要性。在其他情況下，老年人群中的等位基因失衡（中位年齡為 70 歲，而所有 ExAC 個體為 55 歲）表明潛在的體細(xì)胞嵌合，強(qiáng)調(diào)需要檢查 ExAC 瀏覽器上的變異讀取支持。這也可能產(chǎn)生體細(xì)胞嵌合的直接證據(jù)，例如 p.Asn1256fs 的情況，這是一種在單個 ExAC 個體中存在 36% 的等位基因平衡的變體。該個體在罕見的移碼變體上游也有一個常見的同義變體 5 個核苷酸。有 109 個 reads 涵蓋了這兩種變體，其中 39% 僅包含移碼缺失，52% 僅包含同義變體，9% 沒有變體。移碼變體可能是同義變體的反式體細(xì)胞突變。

盡管 ASXL1 很好地說明了體細(xì)胞嵌合體如何混淆致病變異的分析，但這個問題并不是該基因所獨有的。值得考慮的是 TET2 和 DNMT3A，這兩個基因通常在克隆造血過程中發(fā)生突變。生殖系 TET2 變體與已知綜合征無關(guān)，但從頭 DNMT3A 變體導(dǎo)致常染色體顯性遺傳 Tatton-Brown-Rahman 綜合征 (TBRS) (MIM# 615879)，這是一種以身材高大、大頭畸形、獨特的面部特征和智力為特征的過度生長狀況失能 。 DNMT3A 中假定的截斷變體存在于 ExAC 中，并且與 ASXL1 一樣，顯示出體細(xì)胞嵌合體的跡象（數(shù)據(jù)未顯示）。然而，大多數(shù) TBRS 病例歸因于致病性錯義變異。

在 ExAC 的三個個體中報告了與 TBRS 相關(guān)的 DNMT3A 錯義變體 p.Arg749Cys?；诘任换蚱胶猓?1%、20% 和 24%），ExAC 中這種致病性 DNMT3A 變異的存在也可能歸因于體細(xì)胞嵌合。兩個等位基因平衡為 20% 和 24% 的個體的四舍五入年齡為 70 歲，而等位基因平衡為 11% 的個體是無法獲得年齡的癌癥隊列的一部分。另一個 DNMT3A 錯義變體 p.Arg882His 最近與 TBRS 相關(guān)，該變體的種系性質(zhì)已通過口腔樣本證實。第 882 位的精氨酸殘基代表了急性髓性白血病中致病性 DNMT3A 變異最普遍的熱點，在 66 人（55 人來自非癌癥隊列）中檢測到 p.Arg882His 變異，頻率超過 1,000 人中的 1 人。執(zhí)行委員會。 p.Arg882His 變體也表現(xiàn)出等位基因失衡（中位等位基因平衡為 19%，來自非癌癥隊列的 55 個個體的 IQR 為 8-30%），這與體細(xì)胞嵌合體一致。鑒于考慮錯義變異致病性所需的證據(jù)，如果由于參考人群數(shù)據(jù)庫中存在的不太充分表征的 DNMT3A 錯義變異被錯誤分類，則可能會錯過 TBRS 的診斷。

ExAC 等參考人口數(shù)據(jù)庫對于描述人類群體的遺傳多樣性非常寶貴。這些資源使研究人員和臨床醫(yī)生能夠根據(jù)等位基因頻率更好地將變異解釋為潛在的致病性或良性。然而，已知這些數(shù)據(jù)庫包含具有致病變異的個體，包括導(dǎo)致隱性疾病的變異、與不有效外顯率相關(guān)的變異或與導(dǎo)致輕度受影響個體的可變表達(dá)相關(guān)的變異。在這里，我們將造血嵌合體作為另一個需要考慮的警告，以根據(jù)其在人口數(shù)據(jù)庫中的存在來確定變異的致病性。當(dāng)體細(xì)胞突變產(chǎn)生變體時，那些為造血細(xì)胞提供生長優(yōu)勢的變體可導(dǎo)致克隆擴(kuò)增，導(dǎo)致這些變體以比體細(xì)胞變體典型的更高的等位基因頻率存在。這種具有相對較高等位基因平衡的體細(xì)胞變體更經(jīng)常被設(shè)計用于檢測種系遺傳變異的變體調(diào)用算法錯誤地調(diào)用。

ExAC 數(shù)據(jù)庫中任何與Bohring-Opitz綜合征 相關(guān)的 ASXL1 變體的存在對于假設(shè)為有效外顯的嚴(yán)重兒科常染色體顯性遺傳疾病是出乎意料的。我們的分析表明在等位基因失衡的個體中觀察到 p.Arg404Ter，表明體細(xì)胞嵌合。這些人中的大多數(shù)是老年人或來自癌癥隊列（均與 CHIP 相關(guān)）。當(dāng)然，如果不測試 ExAC 中個體的其他組織以證明體細(xì)胞嵌合，則不可能排除Bohring-Opitz綜合征 的外顯率降低或可變表達(dá)性，并且有報道稱健康個體顯然對高度外顯的兒童發(fā)病條件具有彈性。然而，根據(jù)我們的研究結(jié)果，我們認(rèn)為對 ExAC 數(shù)據(jù)庫中 ASXL1 截斷變體最簡單的解釋是造血體細(xì)胞嵌合體。

我們的結(jié)果可以擴(kuò)展到與其他常染色體顯性遺傳疾病相關(guān)的基因。最近的一項研究質(zhì)疑致病變異對智力障礙和相關(guān)疾病的外顯率，包括 ASXL1 。作者指出，將致病性 ASXL1 變異的人口數(shù)據(jù)庫頻率與Bohring-Opitz綜合征 中從未觀察到的遺傳變異相協(xié)調(diào)是困難的。我們提出與年齡相關(guān)的體細(xì)胞嵌合，而不是不有效的外顯率，最有可能解釋了 Ropers 和 Wieker 所描述的矛盾觀察。在對 ASXL1、DNMT3A 和許多其他基因進(jìn)行變異研究時，需要注意潛在的體細(xì)胞嵌合體。

雖然我們的研究結(jié)果表明，體細(xì)胞嵌合體可能是在非綜合征個體中觀察到一些致病變異的一個可能原因，但我們承認(rèn)我們研究的局限性。值得注意的是，我們已經(jīng)提供了暗示存在鑲嵌現(xiàn)象的證據(jù)，但沒有通過測試其他組織來證明這一點。此外，我們不能排除我們分析中排除的一些變體（例如 p.Gly646fs 變體的一個子集）是真正的致病性變體的可能性。同樣，我們還沒有證明我們分析中包含的所有截斷變體都是真正的致病變體，盡管對兩個先前發(fā)表的Bohring-Opitz綜合征 相關(guān)變體的鑒定表明我們正在豐富影響 ASXL1 功能的變體。最后，我們承認(rèn)我們無法解釋在 ExAC 中觀察到的所有截斷 ASXL1 變體，尤其是那些在來自非癌癥隊列的年輕人中等位基因平衡正常的變體。然而，通過將許多截斷 ASXL1 變體歸因于技術(shù)偽影或體細(xì)胞嵌合，我們的分析將 ExAC 中具有截斷 ASXL1 變體的不明原因個體數(shù)量從 395 個減少到大約 16 個。我們相信這項研究有助于解決觀察到的致病性變異的問題在人口數(shù)據(jù)庫中，并將幫助使用當(dāng)前的美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)院指南進(jìn)行變異評估。

這項調(diào)查為變異分析提供了重要的指導(dǎo)。在某些情況下，不能依靠參考人群數(shù)據(jù)庫中存在的變異來表明該變異不太可能對高滲透性兒科發(fā)病條件具有致病性。可能需要檢查有關(guān)數(shù)據(jù)庫個體的其他信息，例如潛在等位基因失衡的證據(jù)、年齡以及他們是否屬于疾病隊列，例如被診斷患有癌癥的患者。應(yīng)特別注意易受造血譜系中與年齡相關(guān)的體細(xì)胞變異積累的基因，特別是因為這是大多數(shù)臨床基因檢測中的 DNA 來源。盡管由于我們了解 ASXL1 和 DNMT3A 在克隆性造血中的作用，我們發(fā)現(xiàn)了這個問題，但這種現(xiàn)象可能在不太充分表征的基因中被忽視。

這項工作突出了 ExAC 瀏覽器某些功能的重要性，并提出了需要進(jìn)一步注釋的其他領(lǐng)域。由于截斷 ASXL1 變體與實體瘤風(fēng)險增加相關(guān)，因此包含來自 TCGA 的外顯子組數(shù)據(jù)可能會增加這些變體的患病率。非 TCGA ExAC 數(shù)據(jù)子集可供下載，可能更適合某些分析。 CHIP 相關(guān)基因的參考數(shù)據(jù)庫標(biāo)志也可能值得考慮。此外，在上一個 ExAC 數(shù)據(jù)發(fā)布中，每個變體都提供了匯總的年齡數(shù)據(jù)。檢查 ExAC 瀏覽器上可用的原始序列讀取數(shù)據(jù)是變異審查的一個重要步驟，以識別任何問題，例如復(fù)雜的插入缺失或傾斜的等位基因平衡。需要進(jìn)一步的工作來識別參考人群數(shù)據(jù)庫中等位基因平衡的系統(tǒng)偏差，并且在下一版本的 ExAC 中標(biāo)記此類變異是未來的目標(biāo)。負(fù)責(zé)變異解釋的臨床實驗室和臨床醫(yī)生應(yīng)對所有當(dāng)前數(shù)據(jù)庫中的體細(xì)胞變異保持警惕。

越來越多的下一代測序測試已經(jīng)對仍然主要依賴專家管理的系統(tǒng)造成了負(fù)擔(dān)。過濾掉假定的良性變異的生物信息學(xué)管道很有用，但正如我們的結(jié)果所示，過度依賴參考數(shù)據(jù)庫中的變異頻率是危險的，建立過濾的硬頻率閾值需要仔細(xì)考慮復(fù)雜的問題，例如體細(xì)胞嵌合。隨著自動化趨勢的繼續(xù)，重要的是不僅要完善變異評估的規(guī)則，而且要認(rèn)識到某些基因的獨特生物學(xué)何時可能對這些規(guī)則產(chǎn)生重要的例外。

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