【佳學(xué)基因檢測】如何通過基因檢測結(jié)果對癲癇進行疾病亞型的準確診斷？

染色體、基因組和綜合征性疾病

癲癇在《人類孟德爾遺傳在線數(shù)據(jù)庫》（OMIM）中被列在數(shù)百條目中，在許多例子中，已經(jīng)鑒定出攜帶致病變異的相關(guān)基因。然而，在診斷包含癲癇或癲癇發(fā)作的疾病時，臨床遺傳學(xué)家、基因信息分析師和癲癇專科醫(yī)生之間的診斷方法存在分歧。

令許多癲癇專科醫(yī)生感到沮喪的是，關(guān)于伴有癲癇發(fā)作的疾病的臨床遺傳學(xué)描述，有時僅僅停留在提及癲癇發(fā)作的層面。相比之下，對個體癲癇發(fā)作及癲癇類型的分類已經(jīng)變得非常復(fù)雜且有循證基礎(chǔ)。那么，為什么這兩類人群在術(shù)語和方法上仍存在差異？部分原因在于兩者的臨床訓(xùn)練和方法不同，但很大程度上源于即便在同一家族中、擁有相同遺傳和基因突變異常的個體之間，也存在疾病表征和病理病程的變異性。

在某些家族性癲癇中，患者可能會表現(xiàn)出類似或相同的癲癇類型和表型，但是現(xiàn)實情況并不是總是這樣。例如，在良性新生兒家族性癲癇中，大約在出生后2–5天開始出現(xiàn)重復(fù)性局灶性發(fā)作，這一模式經(jīng)常具有可重復(fù)性，并在有患病兄弟姐妹或父母的家庭中被醫(yī)生和家人所識別。

類似地，由于 LGI1 基因的致病變異 導(dǎo)致的具有聽覺特征的常染色體顯性癲癇，青少年和成人患者通常表現(xiàn)出相對相似的局灶性發(fā)作表型，通常先出現(xiàn)聽覺或其他癥狀，這些癥狀出現(xiàn)的原因是基因突變影響了患者大腦的顳枕區(qū)域。

然而，也存在其他家族性癲癇。根據(jù)佳學(xué)基因《人體基因序列變化與疾病表征》，DEPDC5 的致病基因突變導(dǎo)致的的癲癇，表現(xiàn)出多樣化的局灶性癲癇模式。

致病基因鑒定基因解碼在伴有熱性驚厥的遺傳性癲癇綜合征（GEFS+） 患者中，常常檢測出鈉通道基因的致病基因突變，癲癇的臨床表征表現(xiàn)為一個連續(xù)變化的不同形式。從良性自限性的熱性驚厥到嚴重的 Dravet 綜合征。這種表型異質(zhì)性的原因是佳學(xué)基因解碼的另外一重點研究領(lǐng)域。其中一種可能性的解釋是不同個體可能存在不同的修飾基因等。

同樣，在綜合征性癲癇中，癲癇發(fā)作模式相對統(tǒng)一、可識別的基因組異常其實并不多見。

例如：

• 20號環(huán)染色體綜合征 通常表現(xiàn)為白天頻繁發(fā)作的意識模糊發(fā)作，通常持續(xù)10–20分鐘（為持續(xù)性局灶性意識障礙發(fā)作），可能伴隨或不伴隨夜間的強直性發(fā)作，其發(fā)作期腦電圖（EEG）具有特征性：高電壓的節(jié)律性慢波活動。

• 天使綜合征（Angelman syndrome） 的癲癇通常在1–3歲發(fā)病，表現(xiàn)為一種廣義癲癇類型，包括不典型失神發(fā)作、失張力性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作，以及肌陣攣持續(xù)狀態(tài)發(fā)作，其EEG表現(xiàn)為額區(qū)為主的高電壓2–3 Hz的慢波活動，伴有棘波和銳波，這種活動常在閉眼時更加明顯。
   

一般規(guī)律是：盡管基因組異常與癲癇有關(guān)，但其是否出現(xiàn)、癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征的具體表現(xiàn)差異很大。

• 例如，在21三體綜合征（唐氏綜合征）中，過去曾有爭議是否應(yīng)將癲癇視為該表型的一部分；如今已經(jīng)確立，癲癇確實是其表現(xiàn)之一，但癲癇的形式可從嬰兒期中期開始出現(xiàn)的嚴重嬰兒痙攣癥，到中年開始的較輕微的全身性癲癇伴跌倒發(fā)作，以及兩者之間的各種變異形式。這種多樣性的原因也是佳學(xué)基因解碼進一步優(yōu)化基因檢測報告解讀的工作內(nèi)容之一。

  同樣，由序列變異引起的遺傳疾病在家族之間甚至家族內(nèi)部也可表現(xiàn)出顯著差異。例如在結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）中，通常由 TSC1 或 TSC2 基因的顯性致病變異引起，癲癇是常見但并非必然的表現(xiàn)。這種疾病的表現(xiàn)范圍很廣，可以是嚴重的嬰兒癲癇（TSC 是 West 綜合征 和嬰兒痙攣癥的重要原因之一），也可以是較輕、發(fā)病較晚的局灶性癲癇。在這種情況下，佳學(xué)基因解碼認為，癲癇灶的位置（甚至可能包括其嚴重程度）由腦內(nèi)結(jié)節(jié)的位置和數(shù)量決定，而這些結(jié)節(jié)在組織學(xué)上為 IIB型皮質(zhì)發(fā)育異常，是一種已知的高致癇異常。

  另一個高度異質(zhì)性的例子是與 TBC1D24 基因致病變異 相關(guān)的癲癇。隨著癲癇致病基因鑒定基因解碼病例的增加，該基因突變引起的患者的臨床表征進一步多樣化，使得癲癇基因檢測的準確性和可靠性進一步提高。從遺傳綜合征的角度看，TBC1D24 與 DOORS 綜合征 有關(guān)，即表現(xiàn)為耳聾、甲營養(yǎng)不良、骨發(fā)育障礙、智力低下和癲癇的綜合征，而癲癇是該綜合征中不一定出現(xiàn)的特征。

  但從癲癇角度來看，TBC1D24 也被認為是 嬰兒期家族性肌陣攣性癲癇 的致病基因（這是一種伴有皮質(zhì)和小腦異常的家族性局灶性癲癇綜合征），同時也可導(dǎo)致一種散發(fā)性顯性遺傳的嚴重癲癇綜合征，即 嬰兒期遷徙性局灶性癲癇（此類型通常不伴隨耳聾、指甲或骨異常）。佳學(xué)基因解碼認為，同一基因的不同部位的突變是這一致病基因的突變會產(chǎn)生多種不同表型的原因。

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  因此，在理解癲癇的 基因型–表型相關(guān)性 時，需要明確這一點：

  • 癲癇?？漆t(yī)生識別癲癇綜合征，其特征為發(fā)作類型、腦電圖模式、發(fā)病年齡等特征的聚合。這些綜合征通常有遺傳基礎(chǔ)，對治療選擇、預(yù)后評估及遺傳咨詢都有重要意義，盡管其分子機制可能尚未明確，或者即使已知，也往往是異質(zhì)的。

  • 臨床遺傳學(xué)家則可能識別出綜合征性癲癇，在這種情況下，癲癇被視為多系統(tǒng)異常中的一個組成部分，通常由基因組異常引起，此類情況下的癲癇表現(xiàn)通常具有高度變異性。

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發(fā)育性與癲癇性腦?。―evelopmental and Epileptic Encephalopathies，DEEs）

• 近年來，在癲癇領(lǐng)域最重大的遺傳學(xué)突破，出現(xiàn)在現(xiàn)今被稱為 發(fā)育性與癲癇性腦病（DEEs） 的疾病群體中（見圖3）。這些疾病單獨來看相對罕見，但總體發(fā)病率約為每年每2000個活產(chǎn)兒中有1例（文獻70）。

  由于這些疾病的嚴重性，它們構(gòu)成了癲癇總體負擔的重要部分，對患者及其家庭來說，這種負擔是終身性的（文獻70）。

  長期以來，人們已認識到，在嬰兒和兒童中，癲癇（通常嚴重且難以控制）常與發(fā)育異常和智力障礙共存。但過去很少能作出明確的診斷，往往被泛稱為“癲癇合并智力障礙”。病因通常被誤歸因于產(chǎn)前或圍產(chǎn)期因素，有時甚至歸因于疫苗接種等出生后的事件。

  如今，這一類疾病的研究景觀已經(jīng)發(fā)生了巨大變化，從過去的“無診斷”和“無治療希望”轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€充滿希望的領(lǐng)域，包括明確的診斷、個體化遺傳咨詢、對神經(jīng)生物學(xué)機制的深入理解，以及精準治療的前景。
   

定義

• 根據(jù)佳學(xué)基因的《人體基因序列變化與人體疾病表征》，癲癇性腦病（epileptic encephalopathies） 是一類疾病的總稱，其特征是：“癲癇活動本身可能會導(dǎo)致嚴重的認知和行為障礙，這種損傷超出了基礎(chǔ)病理（例如皮質(zhì)發(fā)育異常）本身所能解釋的范圍，且……可能隨著時間推移而加重”。

  根據(jù)這一觀點，：更好地治療癲癇，有可能改善認知功能。

  相比之下，發(fā)育性腦病（developmental encephalopathies） 指的是癲癇發(fā)作本身并非損傷的主要驅(qū)動因素。這兩種過程有重疊，也可能在同一位患者身上同時發(fā)生。

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  發(fā)育性與癲癇性腦病（DEE） 可能由獲得性因素導(dǎo)致（如圍產(chǎn)期中風(fēng)、感染或創(chuàng)傷），也可能由已知且可診斷的遺傳疾病引起，如結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）。

  目前還有大量病例沒有明顯鑒定出外在原因或家族史，并且即使進行影像學(xué)檢查（包括MRI）也未見特異性異常?，F(xiàn)在已經(jīng)明確，大多數(shù)這類病例是由一組基因中的一個發(fā)生致病基因突變所引起的，其中很多通過致病基因鑒定基因解碼是可以被確診的。

  目前可確診病例的比例尚難精確估計——因發(fā)表的研究中往往存在選擇偏倚，且不同研究或臨床環(huán)境下的基因檢測深度差異較大。總的來說，目前認為約40%的病例可以被診斷出來，而某些篩選嚴格的研究系列中普遍采用了更為先進的基因解碼分析法，這一比例甚至超過80%。

  除了那些有明顯病灶的病例外，有些皮質(zhì)發(fā)育異常可能在MRI上表現(xiàn)很隱匿，也會呈現(xiàn)出DEE的臨床表型，且常常有可查明的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，即基因突變基礎(chǔ)。當這些異常是局灶性的時，常見的基因包括與mTOR通路異常（mTORopathies）相關(guān)的致病變異，尤其是 DEPDC5，還有 NPRL2 和 NPRL3。在疾病發(fā)生早期，甚至是在疾病發(fā)生之前明確這些情況非常重要，因為早期實施癲癇外科手術(shù)有可能逆轉(zhuǎn)腦病進程。

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  基因檢測結(jié)果也可以促使醫(yī)生重新審視臨床表型特征。這些特征在癲癇發(fā)作模式、臨床共病以及腦電圖（EEG）表現(xiàn)方面通常都比較復(fù)雜，但正是通過這些基因突變的的發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生得以聚焦于基因同質(zhì)性強的患者群體，并定義其詳細的表型譜。

  在這篇文章里，佳學(xué)基因不會試圖窮盡列舉所有已知的疾病與遺傳變異。佳學(xué)基因鼓勵相關(guān)領(lǐng)域的醫(yī)生和大夫查閱相關(guān)研究和臨床報告，因為新的發(fā)現(xiàn)幾乎每周都有報道；佳學(xué)基因在此將提供的是這個不斷發(fā)展的領(lǐng)域的當前概覽。
   

Dravet 綜合征

Dravet 綜合征是所有 發(fā)育性與癲癇性腦病（DEE） 中最具代表性的疾病之一。該病的發(fā)現(xiàn)歷程奠定了我們?nèi)缃窭斫膺@一廣泛疾病類別的許多基本原則。

1978年，Charlotte Dravet 首次發(fā)現(xiàn)并報道了這種疾病，其臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜，在很長一段時間內(nèi)，歐洲以外的地區(qū)并未廣泛認識到這一綜合征的存在。

患者在出生時發(fā)育正常，大約在6個月大時開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常伴有發(fā)熱。首次發(fā)作往往比較嚴重，甚至可能出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，典型表現(xiàn)為發(fā)熱伴半側(cè)性陣攣性發(fā)作（hemiclonic seizure）。在第一年內(nèi)，癲癇發(fā)作呈間歇性發(fā)生；到了第二年，發(fā)育遲緩可能開始顯現(xiàn)，并出現(xiàn)其他類型的癲癇發(fā)作，例如肌陣攣發(fā)作、強直-陣攣發(fā)作和局灶性發(fā)作。

對發(fā)熱的敏感性持續(xù)存在，癲癇發(fā)作貫穿終生，大多數(shù)患者為難治性癲癇。令人意外的是，頭兩年內(nèi)腦電圖（EEG）可能是正常的，但隨后可見多灶性異常。MRI檢查多為正常，但部分病例可見腦萎縮，極少數(shù)伴有海馬損傷。

多達五分之一的 Dravet 綜合征患兒會在20歲前死亡，多數(shù)死于癲癇猝死（SUDEP）。智力障礙通常為中到重度，極少數(shù)患者可實現(xiàn)獨立生活。

Dravet 綜合征的病因曾長期不明，但是2001年通過基因解碼發(fā)現(xiàn) SCN1A 基因的散發(fā)性致病變異，這一發(fā)現(xiàn)已被多次證實。

大約 90% 的臨床 Dravet 綜合征患者攜帶 SCN1A 的致病性變異；其中約一半為蛋白截斷型變異，另一半為剪接位點變異或錯義變異。

剩余約10%的患者的基因突變不是 SCN1A，這一點一直備受關(guān)注，顯示出基于全外顯子測序的基因解碼多么重要。一小部分患者存在 SCN1A 及其鄰近區(qū)域的大段缺失；最近還發(fā)現(xiàn)，某些典型 Dravet 綜合征病例中存在所謂的 毒性外顯子（poison exons）。

此外，其他一些基因（如 PCDH19、GABRA1、GABRG2、HCN1、KCNA2）的致病變異，其表型也被認為屬于 Dravet 綜合征譜系。

最后，個別病例還報道了SCN1B（鈉通道輔助亞基基因）的隱性突變，但仍有一小部分 Dravet 綜合征患者的病因 無法通過基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測來找到致病基因。
 

其他主要的電臨床綜合征

發(fā)育性與癲癇性腦?。―EE）這一組還包括其他一些明確的電臨床綜合征。這些綜合征與Dravet綜合征中所見的表型與基因型之間的密切對應(yīng)關(guān)系不那么明確，但某些基因依然被認為是關(guān)鍵因素。理解這些綜合征的最佳方式是從其年齡依賴性臨床表征的出現(xiàn)為出發(fā)點，盡管許多DEE患者并不能被明確歸類為這些具體的疾病之一。

大田原綜合征（Ohtahara syndrome），又稱早發(fā)性嬰兒腦病，通常在出生后最初幾周內(nèi)發(fā)作，表現(xiàn)為嚴重的強直性癲癇發(fā)作，腦電圖（EEG）呈現(xiàn)典型的爆發(fā)-抑制（burst suppression）模式?；純荷窠?jīng)發(fā)育嚴重受損。該病病因多樣，但在遺傳學(xué)方面，STXBP1、KCNQ2 和 SCN2A的致病變異最為重要。

嬰兒期遷徙性局灶性癲癇（Epilepsy in infancy with migrating focal seizures）是另一個早已被描述但直到相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)后才廣泛受到關(guān)注的疾病。此類嬰兒在出生后最初幾個月內(nèi)會出現(xiàn)局灶性癲癇發(fā)作，且癲癇放電可在一次發(fā)作中從大腦的一個區(qū)域遷移至另一個區(qū)域。近期，該疾病的遺傳結(jié)構(gòu)已被深入研究，發(fā)現(xiàn)KCNT1 和 SCN2A是最常見的致病基因，但也有大量其他基因的突變被 證明是疾病發(fā)生的致病性突變。

West綜合征，最早由一位醫(yī)生根據(jù)自己兒子的臨床表征發(fā)現(xiàn)的，距今已有100多年，是一種經(jīng)典的癲癇綜合征。其特點是大約在6個月左右出現(xiàn)嬰兒痙攣，伴隨智力障礙以及腦電圖上的高幅混亂節(jié)律（hypsarrhythmia）模式。該病可由多種因素引起，包括遺傳和獲得性因素，其中最早被確認的一個常見遺傳病因是結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物（Tuberous Sclerosis Complex），它本身在癲癇綜合征中具有多樣的表現(xiàn)形式。近年來，研究顯示ARX、CDKL5、SPTAN1 以及 STXBP1等多種基因也可能導(dǎo)致West綜合征。

Lennox–Gastaut綜合征是一種相對常見的腦病性癲癇綜合征，通常在兒童后期發(fā)病，也可能由West綜合征演變而來。其典型表現(xiàn)包括強直性和失張力性癲癇發(fā)作，腦電圖表現(xiàn)為慢速棘-慢波放電（slow spike-and-wave）。病因可能包括獲得性病變，如局灶性結(jié)構(gòu)異常。傳統(tǒng)上認為該病是一種廣泛性腦病，但現(xiàn)在更傾向于認為它是一種導(dǎo)致繼發(fā)性網(wǎng)絡(luò)癲癇的疾病。對于非獲得性病因的Lennox–Gastaut綜合征，相關(guān)基因包括：ALG13、CACNA1A、CDKL5、CHD2、DNM1、GABRB3、HNRNPU、SCN2A、SCN8A 以及 STXBP1。

值得注意的是，這些綜合征具有明確的臨床可識別性，且其表現(xiàn)呈現(xiàn)出與年齡相關(guān)的特征；它們被視為發(fā)育中大腦在不同年齡階段對各種損傷所做出的反應(yīng)，這也解釋了其病因為何高度異質(zhì)化。雖然識別這些綜合征有助于有針對性地篩查特定基因的變異——例如在 Dravet 綜合征中篩查鈉通道基因變異——但在大多數(shù)發(fā)育性與癲癇性腦病（DEE）患兒中，沒有特異性的MRI異常時，最實用的方法是采用基因 panel 檢測或無假設(shè)的全基因組范圍研究（如WES/WGS），最佳形式為“三聯(lián)檢測（trio）”，即同時檢測患兒及其雙親的基因，因為這些疾病多數(shù)是新發(fā)突變所致。

同時，還應(yīng)重視其他遺傳方式。常染色體隱性遺傳疾病，在氨基酸代謝障礙及相關(guān)先天代謝缺陷中早已得到廣泛認識，也可以導(dǎo)致 DEE，此外也有一些其他基因可在隱性遺傳模式下引起 DEE。因此，無論在近親婚配群體還是非近親婚配群體中，都應(yīng)考慮這一點，在結(jié)婚前進行婚前基因匹配基因檢測有助于發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致后代患病的基因組合。

X染色體相關(guān)疾病同樣值得關(guān)注，尤其是與 PCDH19 基因相關(guān)的癲癇，其表現(xiàn)出非常獨特的遺傳現(xiàn)象，值得特別強調(diào)。在這種情況下，位于X染色體上的 PCDH19 基因只在女性中引發(fā)疾病，而男性雖然攜帶該突變但通常表現(xiàn)為健康的傳遞者。需要注意的是，已有報道發(fā)現(xiàn)部分男性存在嵌合體狀態(tài)，且有證據(jù)表明這些攜帶突變的男性可能存在一些輕微的行為特征。

這種“反向 X 連鎖遺傳”機制被認為與細胞干擾（cellular interference）有關(guān)：PCDH19 基因參與細胞間通訊，其功能喪失在純合突變女性或半合子男性中可能并不引發(fā)表型異常，但在雜合突變的女性中卻可導(dǎo)致顯著的臨床表現(xiàn)。
 

最后，除了新發(fā)突變（de novo variants）所帶來的主要影響之外，在部分發(fā)育性與癲癇性腦?。―EE）病例中，還發(fā)現(xiàn)存在多個致病變異并存的證據(jù)，提示在這些疾病的某些亞型中可能存在寡基因（oligogenic）遺傳機制。

廣泛性癲癇的基因檢測（Genetic Generalized Epilepsies, GGEs）

遺傳性廣泛性癲癇約占所有癲癇病例的 15%–20%。該類癲癇通常表現(xiàn)為：失神發(fā)作（absence seizures）、肌陣攣發(fā)作（myoclonic seizures） 和 廣泛性強直-陣攣發(fā)作（generalized tonic–clonic seizures），智力正常，腦電圖（EEG）上表現(xiàn)為頻率大于2.5 Hz 的廣泛性棘-慢波放電（generalized spike-wave discharges），且影像學(xué)檢查（如MRI）多無異常。

GGEs 過去被稱為“特發(fā)性廣泛性癲癇（Idiopathic Generalized Epilepsies）”，但在新版本的 國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）癲癇分類中，這一術(shù)語已被“遺傳性”所取代，以強調(diào)該類癲癇明確的遺傳學(xué)基礎(chǔ)（參考文獻130）。不過，在提及以下四種具體綜合征時，仍可使用“特發(fā)性廣泛性癲癇”這一傳統(tǒng)術(shù)語：

• 兒童失神癲癇（Childhood Absence Epilepsy）

• 青少年失神癲癇（Juvenile Absence Epilepsy）

• 青少年肌陣攣癲癇（Juvenile Myoclonic Epilepsy）

• 單純廣泛性強直-陣攣發(fā)作（Generalized Tonic–Clonic Seizures Alone，舊稱“覺醒時發(fā)作”）

遺傳性廣泛性癲癇的遺傳學(xué)證據(jù)：來自流行病學(xué)與雙胞胎研究的支持

多種研究證據(jù)支持將此類癲癇重新命名為“遺傳性廣泛性癲癇”這一術(shù)語。

基于人群的家族聚集性研究發(fā)現(xiàn)：GGE 患者一級親屬患癲癇的風(fēng)險是普通人群的多達 6 倍（參考文獻118）。

此外，多項雙胞胎研究也表明：單卵雙胞胎中 GGE 的一致性（concordance）明顯高于雙卵雙胞胎（參考文獻26, 155）。在一項涵蓋來自丹麥、挪威和美國的 1,323 對癲癇雙胞胎的大型研究中：

• 單卵雙胞胎中 GGE 的一致性為 0.66，而雙卵雙胞胎為 0.10（p < 0.0001）；

• 各亞型也顯示出顯著差異：

  • 兒童失神癲癇：0.55 vs. 0.10（p < 0.01）

  • 青少年失神癲癇：0.89 vs. 0.13（p < 0.01）

  • 青少年肌陣攣癲癇：0.53 vs. 0.08（p < 0.0001）

  • 單純強直-陣攣發(fā)作：0.40 vs. 0（p < 0.05）

此外，多個家族成員同時患有GGE的家系早已被廣泛觀察到。在國際性 Epi4K 聯(lián)盟招募的 303 個患有常見癲癇的多成員家系中，117 個家系（38.6%）僅分離出 GGE 表型（參考文獻48）。

在這些家系中，失神癲癇表型往往在同一家族中聚集，與青少年肌陣攣癲癇相互獨立。有趣的是，這些家系中患病者中女性顯著多于男性。
 

遺傳性廣泛性癲癇的分子遺傳學(xué)

GGE 的遺傳結(jié)構(gòu)長期以來一直是一個未解之謎。以下兩個觀察結(jié)果表明 GGE 多數(shù)呈現(xiàn)多基因遺傳模式：

• (a) GGE 患者的兄弟姐妹罹患癲癇的風(fēng)險約為 8%，遠低于常見的常染色體隱性（25%）或顯性（50%）遺傳疾病的預(yù)期風(fēng)險；

• (b) 多數(shù)患者無明顯的直系家族史。

盡管如此，部分病例確實表現(xiàn)出孟德爾遺傳模式。早期研究發(fā)現(xiàn)，GABRG2 基因（編碼 GABAA 受體γ2亞基）的錯義突變可導(dǎo)致兒童失神癲癇和熱性驚厥，該發(fā)現(xiàn)來源于一個澳大利亞大家系。隨后在一個加拿大法裔家系中發(fā)現(xiàn)，GABRA1 基因（編碼α1亞基）的致病性錯義突變與常染色體顯性青少年肌陣攣癲癇（JME）相關(guān)。雖然這兩個基因后續(xù)在其他個體中也發(fā)現(xiàn)了致病突變，但它們在 GGE 中屬于罕見的單基因致病因素。

在 GGE 群體中更常見的，是 SLC2A1 基因（編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1，GLUT1）的致病突變。最初，該基因突變與一種嚴重的嬰兒期代謝性腦病相關(guān)，后來也在表型較輕的家系中發(fā)現(xiàn)，例如：

• 以顯著失神發(fā)作為主要表現(xiàn)的癲癇、

• 運動誘發(fā)性發(fā)作性運動障礙（運動后出現(xiàn)四肢肌張力障礙或舞蹈樣動作）、

• 智力常常正常。

基因解碼顯示，SLC2A1 突變約占：

• **早發(fā)性失神癲癇（發(fā)作年齡＜4歲）**的約 10%；

• 典型 GGE 的約 1%。

這些變異的發(fā)現(xiàn)對于患者的診斷與治療有重要意義。GLUT1 是跨越血腦屏障轉(zhuǎn)運葡萄糖的關(guān)鍵載體，葡萄糖是大腦的主要能量來源；因此 SLC2A1 的突變會導(dǎo)致 GLUT1 缺乏，從而影響大腦對葡萄糖的攝取，進而引發(fā)神經(jīng)元功能障礙。此類患者通常對**生酮飲食（ketogenic diet）**反應(yīng)良好，因為酮體可作為替代能量來源繞過代謝缺陷，不僅有助于控制癲癇發(fā)作，甚至可在部分患者中改善智力。

對 GGE 孟德爾型致病因素的探索仍在繼續(xù)。一項近期研究指出，ICK 基因（編碼腸細胞激酶）的雜合突變可能導(dǎo)致 JME，在 310 例中發(fā)現(xiàn) 22 例 ICK 突變（占 7%）。但一項后續(xù)對 1,149 名 GGE 患者和 5,911 名匹配對照進行的多中心 WES 分析，并未發(fā)現(xiàn) ICK 突變在 GGE 或 JME 中顯著富集。具體而言，在 357 例 JME 患者中，未發(fā)現(xiàn)任何非同義突變的等位基因頻率 ≤0.1% 的 ICK 變異。這一缺乏重復(fù)驗證的結(jié)果表明 ICK 在 JME 中的致病性值得質(zhì)疑。

三項近期的 WES（全外顯子組）病例-對照研究進一步揭示了 GGE 中稀有變異的在疾病發(fā)生中的作用：

1. Epi4K 聯(lián)盟和癲癇表型/基因組項目發(fā)現(xiàn)，在 640 名具有家族史的 GGE 患者中，已知顯性癲癇基因（包括癲癇性腦病基因）的超稀有有害變異有過度富集，盡管無單個基因達到統(tǒng)計顯著性。令人意外的是，癲癇性腦病基因（通常為新生突變）也出現(xiàn)在 GGE 家系中，與傳統(tǒng)上 GGE 和癲癇性腦病為兩大不同類別的看法相悖。

2. EPICURE、EuroEPINOMICS CoGIE、EpiPGX 聯(lián)合研究在三個獨立的 GGE 隊列（共 1,092 例）中復(fù)制性地發(fā)現(xiàn)了GABAA 受體亞基基因的稀有錯義變異富集。

3. Epi25 聯(lián)盟在更大的 GGE 隊列（3,108 例）中，證實了上述兩項研究結(jié)果，并進一步發(fā)現(xiàn)：在受限基因（constrained genes）、已知顯性癲癇基因和某些癲癇靶點基因中，超稀有有害變異顯著富集。雖然無單個基因達到統(tǒng)計學(xué)顯著性，但與之最相關(guān)的基因包括：

   • 高度保守的受限基因；

   • 離子通道編碼基因，如 CACNA1G、EEF1A2 和 GABRG2。

過去十年的研究還強調(diào)了拷貝數(shù)變異（CNVs）在癲癇，包括 GGE 中的風(fēng)險作用。特別是以下 三個重復(fù)性缺失區(qū)域 與 GGE 密切相關(guān)，約 3% 的患者攜帶其中至少一個：

• 15q13.3 缺失（包括 CHRNA7，編碼 α7 煙堿乙酰膽堿受體亞基）；

• 15q11.2 缺失；

• 16p13.11 缺失。

其中 15q13.3 缺失對 GGE 的風(fēng)險最大（OR=68.2，95% CI: 28.5–181.2）。這些 CNV 也是其他神經(jīng)發(fā)育障礙（如智力障礙、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥）的風(fēng)險因子，許多患者可能同時具有多種臨床診斷。一項病例-對照研究指出，在 GGE 合并智力障礙的患者中，這三種 CNV 的頻率是 GGE 單獨發(fā)作患者的三倍以上。

多項 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS） 評估了常見遺傳變異對癲癇（包括 GGE）發(fā)病風(fēng)險的影響，但早期研究因樣本量較小和統(tǒng)計效能不足而受到限制。

一項兩階段 GWAS研究納入了 3,020 名歐洲血統(tǒng)的 GGE 患者和 3,954 名對照人群，提示在 2p16.1 和 17q21.32 染色體區(qū)域存在常見風(fēng)險等位基因，并對 SCN1A 基因座與 GGE 的相關(guān)性提供了初步證據(jù)。此外，該研究還報告了以下顯著關(guān)聯(lián)：

• 1q43 與 **青少年肌陣攣癲癇（JME）**相關(guān)；

• 2q22.3 與 失神癲癇相關(guān)。

2011 年，國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）啟動了一個名為 癲癇復(fù)雜性疾病聯(lián)盟（Consortium on Complex Epilepsies） 的項目，旨在將薈萃分析方法應(yīng)用于癲癇領(lǐng)域的 GWAS 研究。

• 第一個相關(guān)的薈萃分析于 2014 年發(fā)表，涵蓋了 8,696 名癲癇患者和 26,157 名對照人群；在 GGE 子群（n = 2,606）中，研究再次在 2p16.1 發(fā)現(xiàn)了全基因組顯著關(guān)聯(lián)，涉及的候選基因為 VRK2 或 FANCL，這一結(jié)果也出現(xiàn)在此前的 GWAS中。

• 第二次更大規(guī)模的薈萃分析于 2018 年發(fā)表，研究納入了 15,212 名癲癇患者與 29,677 名對照。在 GGE 子群（n = 3,769）中，研究共發(fā)現(xiàn)了 11 個全基因組顯著關(guān)聯(lián)位點，其中 7 個為新發(fā)現(xiàn)。這是在這一高度遺傳傾向癲癇亞群中的一次重要突破，因為此前的遺傳研究只取得了有限成果。

這些新發(fā)現(xiàn)涉及的基因主要包括：

• 離子通道亞基；

• 轉(zhuǎn)錄因子；

• 維生素 B6 代謝酶等。

值得注意的是，這些位點中若干最具潛力的候選基因，與已知的抗癲癇藥物靶點或單基因癲癇致病基因存在重疊。

此外，**分區(qū)遺傳力分析（partitioned heritability analysis）**指出 **背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex）**是關(guān)鍵腦區(qū)，這一發(fā)現(xiàn)與多項關(guān)于 GGE 的獨立研究結(jié)果一致。

最后，在 GGE 各具體綜合征中，研究還發(fā)現(xiàn)：

青少年肌陣攣癲癇（JME）在一個新的基因位點上存在顯著關(guān)聯(lián)；

兒童失神癲癇在兩個已知廣泛性癲癇相關(guān)的位點上也發(fā)現(xiàn)了顯著關(guān)聯(lián)。

 

局灶性癲癇（Focal Epilepsies）

局灶性癲癇占所有癲癇的 60%，傳統(tǒng)上被認為是非遺傳性疾病。這種（錯誤的）認知與一個常見觀察有關(guān)：許多因 中樞神經(jīng)系統(tǒng)既往損傷（如頭部外傷、中風(fēng)、腦部感染或腫瘤）導(dǎo)致的癲癇多為局灶性。然而，越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素在局灶性癲癇中發(fā)揮著重要作用。

局灶性癲癇的遺傳貢獻：流行病學(xué)、雙胞胎和臨床研究的證據(jù)

基于人群的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，局灶性癲癇患者的一級親屬，其發(fā)生癲癇或癲癇發(fā)作的風(fēng)險是普通人群的 2 至 3 倍。這一家族風(fēng)險的大小取決于癲癇的病因：

• 對于病因不明的局灶性癲癇患者的一級親屬，風(fēng)險增加超過 兩倍；

• 對于病因來自產(chǎn)前/發(fā)育性因素的患者，其一級親屬風(fēng)險增加接近 五倍；

• 而對于病因在出生后獲得（如創(chuàng)傷、感染等）的患者，其一級親屬風(fēng)險并未增加。

盡管如此，遺傳因素可能也在最后這一類（獲得性癲癇）中起一定作用。例如，在丹麥一項包含超過 160 萬人的人群研究中發(fā)現(xiàn)，在嚴重顱腦外傷后，有癲癇家族史者發(fā)展為癲癇的風(fēng)險增加超過 10 倍。

此外，盡管局灶性癲癇患者的親屬若發(fā)病也往往表現(xiàn)為局灶性癲癇，但研究發(fā)現(xiàn)，不論患者是局灶性癲癇還是廣泛性癲癇，其親屬發(fā)展為局灶性癲癇的風(fēng)險都約為 普通人群的 2.5 倍，這提示兩類癲癇可能具有共同的遺傳基礎(chǔ)。

多項雙胞胎研究顯示，同卵雙胞胎局灶性癲癇的一致率為 0.21–0.40，而雙卵雙胞胎僅為 0.03–0.12。這種一致率也與具體的病因和癲癇綜合征有關(guān)。

在一項澳大利亞對 418 對雙胞胎的研究中，對于病因不明的顳葉癲癇（即無病灶的顳葉癲癇），單卵雙胞胎的一致率高達 0.82，而雙卵雙胞胎為 0（p = 0.003）。但對于由結(jié)構(gòu)性或代謝性病因引起的局灶性癲癇，兩類雙胞胎之間的一致率無明顯差異。

一些已知的家族性局灶性癲癇綜合征也已被描述，每種都有其定義特征，其中包括：

常染色體顯性睡眠相關(guān)高運動性癲癇（之前稱為常染色體顯性夜間額葉癲癇）：其特征是成簇的短暫局灶性運動性發(fā)作，表現(xiàn)為過度運動或強直性動作，常被誤診為夢游、精神疾病或正常的睡眠現(xiàn)象；

家族性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇：約占所有新診斷無病灶內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的 20%，但由于其發(fā)作較輕、主要表現(xiàn)為 似曾相識（déjà vu），若不主動追問家族史，通常會被忽略；

常染色體顯性聽覺特征性癲癇：表現(xiàn)為伴有聽覺幻覺/錯覺或感受性失語癥的局灶性發(fā)作；

具有多發(fā)灶的家族性局灶性癲癇：同一家族中的不同成員其癲癇發(fā)作起源于不同的大腦區(qū)域（如額葉、顳葉、頂葉或枕葉）。
 

局灶性癲癇中的基因發(fā)現(xiàn)

令人驚訝的是，第一個被發(fā)現(xiàn)與癲癇相關(guān)的基因，正是源于局灶性癲癇。
早在1990年代中期，研究人員在一個澳大利亞大家族中發(fā)現(xiàn)：CHRNA4 基因（編碼神經(jīng)元型煙堿型乙酰膽堿受體 α4 亞基）上的一個錯義突變會導(dǎo)致常染色體顯性睡眠相關(guān)高運動性癲癇（autosomal dominant sleep-related hypermotor epilepsy，原稱夜間額葉癲癇）。

這一發(fā)現(xiàn)拉開了癲癇基因發(fā)現(xiàn)的序幕，尤其是 孟德爾遺傳型癲癇中的 離子通道基因。隨后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾個與局灶性癲癇相關(guān)的基因，包括：

• KCNQ2 和 KCNQ3：電壓門控鉀通道基因，與自限性家族性新生兒癲癇相關(guān)；

• SCN2A：電壓門控鈉通道 α2 亞基基因，與自限性家族性新生兒-嬰兒期癲癇相關(guān)；

• LGI1：編碼一種神經(jīng)分泌蛋白，涉及常染色體顯性聽覺特征性癲癇。

然而，這些早期的發(fā)現(xiàn)并未引發(fā)一系列局灶性癲癇基因的發(fā)現(xiàn)潮，相反，接下來的幾年進入了一個相對沉寂的時期，期間很多候選基因研究都未能取得突破，有些所謂的新發(fā)現(xiàn)也無法重復(fù)驗證。

隨著下一代測序技術(shù)（NGS）的應(yīng)用，癲癇基因在疾病中的主導(dǎo)性作用迎來了新一波發(fā)現(xiàn)浪潮，也重新激發(fā)了人們對局灶性癲癇分子遺傳學(xué)的關(guān)注。

其中一個重大突破是發(fā)現(xiàn)GATOR1 復(fù)合物的亞基基因在局灶性癲癇中的關(guān)鍵作用。GATOR1 是 mTOR 信號通路的負調(diào)節(jié)因子，其組成基因包括：

• DEPDC5

• NPRL2

• NPRL3

基因解碼發(fā)現(xiàn)：

• 在 13 個“灶位可變的家族性局灶性癲癇”家系中，有 10 個家系攜帶 DEPDC5 致病突變；

• 在 82 個較小的無結(jié)構(gòu)異常的家族性局灶性癲癇家系中，也檢測到 10 例 DEPDC5 突變；

此后，DEPDC5 也被發(fā)現(xiàn)與其他類型的局灶性癲癇有關(guān)，包括：

• 常染色體顯性睡眠相關(guān)高運動性癲癇；

• 罕見的 自限性中心-顳棘波癲癇；

• 與 大腦皮層發(fā)育異常相關(guān)的局灶性癲癇；

此外，NPRL2 和 NPRL3 的致病突變也在一些 家族性和散發(fā)性局灶性癲癇患者中被發(fā)現(xiàn)，是否伴有腦結(jié)構(gòu)異常皆有報告。
 

隨著下一代測序技術(shù)的出現(xiàn)，研究者在局灶性癲癇基因發(fā)現(xiàn)方面取得了更多重大進展。

KCNT1 基因（編碼一種鈉門控鉀通道亞基）已被證實與多種癲癇類型相關(guān)，包括：

• 嬰兒期遷徙性局灶性癲癇，

• 嚴重的常染色體顯性睡眠相關(guān)高運動性癲癇，

• 其他無病灶和有病灶的局灶性癲癇。

GRIN2A 基因（編碼N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的 GluN2A 亞基）則與所謂的癲癇-失語譜系有關(guān)。這個譜系表現(xiàn)為從接近正常發(fā)育、伴輕度局灶性癲癇和語言發(fā)育遲緩/言語失用，到嚴重的發(fā)育性癲癇性腦?。―EE）不等的表型。

• 輕度表型通常源于 氨基端或配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的錯義突變，或是導(dǎo)致 NMDAR 功能缺失的無義突變；

• 嚴重表型則多由 跨膜或連接結(jié)構(gòu)域的錯義突變引起，常造成 NMDAR 功能增強。

此外，RELN 和最近發(fā)現(xiàn)的 MICAL-1 被認為與一些患有 聽覺特征性癲癇（且檢測不到 LGI1 致病突變）的家族相關(guān)，但這些發(fā)現(xiàn)仍需進一步驗證。

兩項近期的大型國際合作研究表明，極罕見的基因變異（ultrarare variants），即便是那些以往被認為只與罕見且嚴重癲癇相關(guān)的基因，也可能參與到常見癲癇類型的發(fā)病中。

例如：

• 在 Epi4K 聯(lián)盟和 Epilepsy Phenome/Genome Project 的一項研究中，研究人員對 5,704 名個體進行了外顯子組測序（WES），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 有家族史的無病灶局灶性癲癇患者中（即“家族性獲得性局灶性癲癇”，n = 525），已知癲癇基因中存在 極罕見有害變異的比例顯著升高；

• 而在 無家族史的散發(fā)性非獲得性局灶性癲癇患者中（n = 662），則未發(fā)現(xiàn)類似富集現(xiàn)象。

在“家族性非獲得性局灶性癲癇”中，排名前五的基因分別是：

• DEPDC5

• LGI1

• PCDH19

• SCN1A

• GRIN2A

這些結(jié)果與另一項由 Epi25 聯(lián)盟進行的研究結(jié)果相一致。該研究分析了 17,606 名個體的 WES 數(shù)據(jù)，在 無病灶局灶性癲癇患者（n = 5,331）中發(fā)現(xiàn)：

• 極罕見有害編碼變異呈現(xiàn)輕度富集，

• 而這些患者中大多數(shù)為散發(fā)性非獲得性局灶性癲癇（其中僅 5% 有一級親屬癲癇史）。

除了生殖系（germline）突變，近期研究還表明，**局限于腦組織的體細胞突變（somatic variants）**也是局灶性癲癇潛在的“隱性遺傳因素”。

其中，研究特別關(guān)注了mTOR 信號通路相關(guān)基因（如 TSC1、TSC2、MTOR、PIK3CA、AKT3、DEPDC5）的腦體細胞突變，這些突變可能引發(fā)不同類型的皮層發(fā)育異常（MCD），從而導(dǎo)致局灶性癲癇。相關(guān)病變包括：

• 結(jié)節(jié)性硬化綜合征，

• 局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，

• 半側(cè)巨腦畸形。

某些情況下，癲癇的發(fā)生源于 mTOR 通路負調(diào)節(jié)基因中同時存在生殖系突變和體細胞突變，即所謂的“雙打擊模型”（two-hit genetic model）。

此外，其他信號通路中的體細胞突變也可引起與局灶性癲癇相關(guān)的腦病變，例如：

• Sonic Hedgehog（音猬蛋白）通路 —— 與下丘腦錯構(gòu)瘤相關(guān)；

• MAPK/ERK 通路 —— 與 Sturge–Weber 綜合征中的腦膜血管瘤或神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤相關(guān)。

值得注意的是，最近的研究表明，SLC35A2 基因（編碼 UDP-半乳糖轉(zhuǎn)運蛋白）的體細胞突變與一些有或無腦影像學(xué)病灶的局灶性癲癇有關(guān)。

有趣的是：

• 一些患者在 MRI 上并無可見病灶；

• 但病理檢查發(fā)現(xiàn)，這些患者中的一部分存在局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的特征。

隨著研究深入，預(yù)計未來將發(fā)現(xiàn)更多攜帶致病性體細胞突變的患者，以及更多通過體細胞變異參與局灶性癲癇發(fā)病的新基因。

 

驚厥（Febrile Seizures）

驚厥是最常見的癲癇綜合征，影響大約 3% 的5歲以下兒童；在世界某些地區(qū)，其發(fā)病率可能更高。其特征是在幼兒（通常為 6個月至5歲之間，但更廣義的定義包括 1個月至6歲）發(fā)熱時出現(xiàn)的 抽搐性發(fā)作，但并不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

過去，人們認為驚厥與癲癇（即反復(fù)的非熱性癲癇發(fā)作）是兩個獨立的問題。這是因為驚厥通常預(yù)后良好，而且家庭及醫(yī)生希望避免“癲癇”這一診斷帶來的社會污名化。然而，驚厥與癲癇之間的關(guān)系如今被認為更為密切和復(fù)雜，而遺傳學(xué)研究及基因解碼在揭示這種聯(lián)系方面起到了關(guān)鍵作用。在介紹遺傳因素前，幾個臨床問題值得討論。

驚厥的診斷

對于首次發(fā)熱性發(fā)作，或具有不典型特點的復(fù)發(fā)性發(fā)作，必須考慮是否存在腦部感染；是否進行腦脊液穿刺和影像學(xué)檢查，需依據(jù)患兒年齡、發(fā)作持續(xù)時間、臨床狀態(tài)、恢復(fù)速度等因素而定。

另一方面，真正的驚厥有時會被誤診為暈厥事件（如高熱時發(fā)生的熱性暈厥），或是高熱性譫妄（通常出現(xiàn)在高熱的幼兒中）。

還有一個常見的誤診是：在孩子有過一次驚厥之后，后續(xù)即使不發(fā)熱，只要出現(xiàn)類似癥狀，就被再次歸類為驚厥發(fā)作，特別是在孩子有輕微不適時。這是一種錯誤的診斷，應(yīng)當進一步評估是否存在其他疾病。

驚厥的預(yù)后

對于真正的驚厥，大約 2/3 的患兒僅發(fā)作一次，約 1/3 的患兒會有數(shù)次復(fù)發(fā)，盡管偶爾復(fù)發(fā)頻率較高。

一項縱向研究發(fā)現(xiàn)，大約 7% 的驚厥患兒會發(fā)展為反復(fù)非熱性癲癇發(fā)作或癲癇。

在某些兒童癲癇綜合征中，發(fā)作的起始階段可由驚厥觸發(fā)，包括：

• 自限性兒童中央顳區(qū)棘波癲癇，

• 一些 遺傳性廣泛性癲癇（GGE）。

在這些情況下，推測是由于癲癇性腦部高興奮狀態(tài)受到發(fā)熱誘發(fā)而引發(fā)發(fā)作。

某些 癲癇性腦病 的首次發(fā)作也可能出現(xiàn)在發(fā)熱時，最典型的例子是 Dravet 綜合征，其由 SCN1A 基因的致病突變引起。

此外，還有一種被稱為 “驚厥加”（Febrile Seizures Plus，F(xiàn)S+） 的疾病狀態(tài)，進一步模糊了驚厥與癲癇之間的界限。其特點是：

• 發(fā)作時間超出傳統(tǒng)驚厥定義的年齡范圍（1個月–6歲）；

• 或者在無發(fā)熱時也出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

這種情況通常發(fā)生在 GEFS+（廣義性癲癇伴熱性驚厥加）家系中。在這些 GEFS+ 家族中，個體的表現(xiàn)可能包括：

• 單純驚厥；

• FS+；

• FS+ 伴有額外的局灶性或廣泛性癲癇發(fā)作；

• 少數(shù)甚至發(fā)展為癲癇性腦病。

長期以來，人們還觀察到驚厥（尤其是持續(xù)時間較長的驚厥，包括熱性癲癇持續(xù)狀態(tài)）與后續(xù)出現(xiàn) 海馬硬化的顳葉癲癇 有一定聯(lián)系。雖然這一領(lǐng)域的文獻復(fù)雜且存在爭議，但以下機制已較為明確：

• 持續(xù)性驚厥 → 海馬腫脹 → 海馬硬化；

• 但也有研究認為某些患兒可能存在先天性海馬結(jié)構(gòu)異常，并且部分證據(jù)支持存在遺傳背景。

一項名為 FEBSTAT 的大型前瞻性研究表明，以上兩種機制可能共同參與。

驚厥的臨床遺傳學(xué)

驚厥具有顯著的遺傳傾向：

• 其復(fù)發(fā)風(fēng)險比正常人群高約 4 倍；

• 同卵雙胞胎的發(fā)病一致率為 0.6。

存在一些具有 常染色體顯性遺傳模式的家系，即使是在流行病學(xué)研究樣本中也可觀察到。

遺傳分離分析顯示，部分家系可能遵循顯性遺傳規(guī)律，但大多數(shù)則顯示為復(fù)雜、可能為多基因遺傳。

在 GEFS+ 中，已有大量 常染色體顯性遺傳的家系 被發(fā)現(xiàn)，其中 約30% 能鑒定出主要致病基因。不過，也有部分 GEFS+ 家系更符合復(fù)雜遺傳模式。
 

分子遺傳學(xué)

在 GEFS+（廣義性癲癇伴熱性驚厥加） 中取得了最多的進展。佳學(xué)基因檢測發(fā)現(xiàn)，一些大家系中存在多個致病的罕見變異基因，部分突變也可能是新生突變（de novo）。

這些基因包括：

• SCN1A 和 SCN1B（鈉通道亞基基因），

• GABRG2（GABA 受體基因），

• 以及最近發(fā)現(xiàn)的突觸基因 STX1B。

這些家系中所攜帶的基因突變可能導(dǎo)致 臨床表現(xiàn)多樣化的綜合征，從輕型的熱性驚厥和FS+，到重型的 Dravet 綜合征，因此給 預(yù)后咨詢帶來了挑戰(zhàn)。

對于純粹的家族性熱性驚厥，盡管已有多個大家系被研究并報道了相關(guān)位點，但除個別帶有 SCN1A 突變的罕見家族外，尚未發(fā)現(xiàn)主要的顯性致病基因。

多基因?qū)嵝泽@厥的貢獻已通過丹麥的一項**全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）**進行了研究，研究對象包括 3,000 多名熱性驚厥患兒 和 5,500 多名對照。

該研究發(fā)現(xiàn)，4 個基因座位與熱性驚厥相關(guān)，分別涉及：

• 鈉通道基因 SCN1A 和 SCN2A，

• TMEM16 家族基因 ANO3，

• 以及一個與 血鎂水平 相關(guān)的區(qū)域（12q21.33）。

此外，在與疫苗接種相關(guān)的熱性驚厥中，還發(fā)現(xiàn)了以下兩個相關(guān)基因：

• IFI44L：一種 干擾素刺激基因，

• CD46：麻疹病毒受體基因。