非典型溶血尿毒綜合征基因檢測是對英文疾病名稱為atypical hemolytic uremic syndrome，簡稱為aHUS的疾病進(jìn)行的位點(diǎn)和技術(shù)各不相同的基因檢測的總稱。非典型溶血尿毒綜合征是血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）中的一種疾病。長期以來aHUS未被人們了解與重視，將之歸屬為HUS，稱為家族性HUS。近十余年來對aHUS的研究有了一系列重要的突破，認(rèn)識到aHUS在病因、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療與預(yù)后方面都與經(jīng)典的HUS有很大的差別。aHUS已成為一個獨(dú)立的疾病。非典型溶血尿毒綜合征（atypical haemolytic uraemic syndrome,aHUS）是一種補(bǔ)體失調(diào)性疾病，補(bǔ)體調(diào)控蛋白H因子、以及膜輔助蛋白和血清補(bǔ)體固有成分（B因子、補(bǔ)體C3）的基因突變都可參與其發(fā)病，病情易反復(fù)，預(yù)后很差，25%的患者在急性期死亡，50%以上發(fā)展為終末期腎病。
 

長期活化的補(bǔ)體會損傷體內(nèi)缺乏補(bǔ)體抑制因子的細(xì)胞，繼而在整個循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。血管管腔內(nèi)側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷、腫脹，中性粒細(xì)胞與其他發(fā)炎細(xì)胞會因此聚集至受損部位(血管內(nèi)皮細(xì)胞)，引起小血管炎癥。缺乏補(bǔ)體抑制因子的血小板同樣會被補(bǔ)體直接激活，導(dǎo)致整個脈管系統(tǒng)中廣泛出現(xiàn)多發(fā)性血栓。血栓與炎癥反應(yīng)阻斷了身體各血管中的血流，減少了器官和細(xì)胞的血液供應(yīng)，因而形成缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致器官損害及功能衰竭，包括腦、腎臟、心臟和胃腸道等?？偨Y(jié)非典型溶血性尿毒癥綜合征的賊主要特點(diǎn)有三:微血管溶血性貧血、血小板減少及腎功能衰竭。

HUS和aHUS的臨床特征都表現(xiàn)為“三聯(lián)征”：微血管病性急性溶血性貧血、血小板減少性出血與腎功能損害。罕見病伙伴平臺推出了該病癥狀量化表，以供大家參考。如表1所示。

表1 患者臨床癥狀量化統(tǒng)計

此病癥臨床較少見，北美人群的發(fā)病率約為2/（百萬人·年）。

aHUS的病因與發(fā)病機(jī)制已在近年來確定，為補(bǔ)體旁路途徑過度活化引起。旁路激活途徑主要受3個調(diào)控蛋白控制，包括補(bǔ)體蛋白H（CFH）、補(bǔ)體蛋白I（CFI）及膜輔因子蛋白（MCP）。CFI在C4bp、CFH和MCP等調(diào)節(jié)因子協(xié)同作用下，能使C4b和C3b裂解失活，從而抑制了對C3轉(zhuǎn)化酶的形成。補(bǔ)體調(diào)控蛋白基因突變是aHUS發(fā)病的主要原因。主要是因?yàn)樵颈Ｗo(hù)人體免受外來微生物攻擊的補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)生失衡所致，在正常情況下，補(bǔ)體系統(tǒng)的長期活化受到一系列“開關(guān)”（補(bǔ)體抑制因子）的嚴(yán)密控制。在aHUS患者中，一個或多個此類“開關(guān)”由于基因突變而喪失了功能，造成患者有效性地失去抑制補(bǔ)體系統(tǒng)活化的能力，導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)的長期活化引起嚴(yán)重的臨床后果。

aHUS主要見于兒童，臨床表現(xiàn)以微血管病性急性溶血性貧血、血小板減少性出血與腎功能損害的“三聯(lián)征”為特點(diǎn)。aHUS癥狀的異質(zhì)性較大，可能在初次發(fā)作時即出現(xiàn)腎功能衰竭，或很快恢復(fù)。這主要與突變的基因不同有關(guān)，CFH基因突變與復(fù)合突變者病情較重，而MCP突變者的癥狀教輕。aHUS的其他臟器損害相對較少，僅占10%~20%，10%為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損。與血栓性血小板較少性紫癜（TTP）比較，aHUS的血小板減少程度較輕，而腎功能受損更嚴(yán)重。aHUS有補(bǔ)體系統(tǒng)的異常，但其他TMA疾病也有不同程度的補(bǔ)體激活。aHUS患者的血清補(bǔ)體C3水平降低，但缺乏特異性與敏感性，C3水平正常不能排除aHUS診斷，其他方法包括酶聯(lián)免疫法測定C4b、C5a、CFH、CFI、因子Bb與可溶性攻膜復(fù)合物，但CFH與CFI基因多為錯義突變，量的改變不明顯而僅有功能喪失。補(bǔ)體調(diào)節(jié)系統(tǒng)基因檢測可發(fā)現(xiàn)基因突變，但常規(guī)的方法只分析外顯子與外顯子-內(nèi)含子剪切點(diǎn)，陰性結(jié)果不能排除診斷。

aHUS與其他TMA疾?。ㄌ貏e是TTP與HUS）的臨床表現(xiàn)相互重疊，應(yīng)注意仔細(xì)鑒別。aHUS與HUS不同，無發(fā)病前血性腹瀉的病史，糞便培養(yǎng)與抗原檢測無大腸埃希菌O157：H7感染的證據(jù)；但部分aHUS患者可由于感染、妊娠或藥物等其他因素誘發(fā)，其中非大腸埃希菌性腹瀉較為常見，在法國與意大利的統(tǒng)計資料中分別達(dá)23%與28%。多數(shù)aHUS的臨床表現(xiàn)較重，容易導(dǎo)致慢性腎臟損害與腎功能衰竭，發(fā)病后3~5年的終末期腎功能衰竭或死亡率在兒童與成人分別為36%~48%與64%~67%；而在HUS僅為12%，后者的臨床過程往往呈自限性，預(yù)后相對較好。

TTP可見于任何年齡的患者，以10~40歲較多見。多數(shù)患者起病突然，少數(shù)有前驅(qū)癥狀。通常在病程中伴有發(fā)熱。80%患者有神經(jīng)癥狀，其中一半在起病時即有神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)呈多變性，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識障礙、譫妄，甚至昏迷。約有一半的患者出現(xiàn)腎臟損害與腎功能不全，但程度教HUS輕。血漿血管性血友病因子（vWF）裂解蛋白酶（ADAMTS13）的活性嚴(yán)重減少（≤5%）具有診斷價值。在自身免疫性TTP患者可檢測到抗ADAMTS13自身抗體。一般而言，TTP與aHUS的鑒別教HUS的鑒別更為困難。如將患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、ADAMTS13測定與對血漿置換的反應(yīng)做綜合分析，有助于鑒別診斷。TTP患者的血小板計數(shù)很低，腎功能損害相對教輕；絕大多數(shù)患者為抗ADAMT13自身抗體引起，可能伴有抗核抗體陽性。有人提出，將血小板計數(shù)≤30×109/L，血肌酐水平≤200μmol/L，與抗核抗體陽性結(jié)合判斷，對ADAMTS13缺乏的陽性預(yù)測的特異性與敏感性達(dá)98.7%與98.8%，陰性預(yù)測值也達(dá)93.3%。如果血小板計數(shù)≥30×109/L，血肌酐水平≥200μmol/L，或在初診時就有嚴(yán)重腎功能不全需要透析治療，提示可能為HUS或aHUS。ADAMTS13缺乏是TTP診斷的重要依據(jù)。在血漿置換治療后如臨床與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不改善，但ADAMTS13活性缺乏時，仍診斷為TTP；如ADAMTS13正常，則診斷為HUS或aHUS。此時應(yīng)做大腸埃希菌O157：H7檢查與補(bǔ)體調(diào)節(jié)系統(tǒng)基因篩查，以明確HUS或aHUS診斷。

此外，災(zāi)難性抗磷脂綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血與妊娠期高血壓疾病并發(fā)的HELLP綜合征（以溶血、肝酶身高和血小板減少為特征）等具有TMA的病理與臨床特征。某些病理情況如感染、骨髓移植、系統(tǒng)性血管炎與藥物也可導(dǎo)致獲得性TMA，應(yīng)注意仔細(xì)鑒別。

 傳統(tǒng)上可供選擇的治療aHUS患者的方式僅限于支持治療:

·血漿置換/輸注治療:須于診斷后24小時內(nèi)立即施行，但有些特殊情況的病童可能因病情發(fā)展而無法使用血漿置換治療，而長期使用血漿置換治療的患者，也可能出現(xiàn)療效受限的情形。但此治療對于MCPmutation的病患并無治療效果。

·免疫抑制劑治療，但對此類病患效果有限，除了CFHautoantibodies的病患，可以合并血漿置換療法進(jìn)行治療。

·腎功能衰竭患者接受透析治療

·腎功能衰竭患者接受腎臟移植治療

·肝-腎聯(lián)合移植

aHUS患者即便接受了目前賊佳的支持治療，仍有半數(shù)以上的患者在新穎出現(xiàn)aHUS臨床表現(xiàn)后的一年內(nèi)進(jìn)展至死亡、需長期接受腎臟透析治療、或發(fā)生有效性腎臟損害。新型藥物補(bǔ)體抑制劑(Soliris)是針對疾病的發(fā)病機(jī)制發(fā)揮作用，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)異?；罨?，控制疾病進(jìn)程，降低致死率和致病率來改變患者的生活，該藥物已于2011年獲得美國食品藥物管理局核準(zhǔn)許可使用于aHUS，于美國與歐洲已核準(zhǔn)eculizumab治療complement-mediatedTMAsinpatientswithHUS，醫(yī)師可以依據(jù)病患的病情搭配支持治療，為患者提供更高的生活質(zhì)量。

血漿置換是賊重要的治療措施。如表2所示。

表2  治療手段

[1]王兆鉞. 非典型性溶血尿毒綜合征發(fā)病機(jī)制與治療的進(jìn)展[J/OL]. 臨床血液學(xué)雜志,2015,28(05):812-815. (2015-09-08)[2017-08-18]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1284.r.20150908.1444.024.htmlDOI：10.13201/j.issn.1004-2806.2015.09.024

[2Alpers CE. The Kidney. In: Kumar ed. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition , 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2009;

[3]Atypical hemolytic-uremic syndrome. Genetics Home Reference. 2010;http://ghr.nlm.nih.gov/condition/atypical-hemolytic-uremic-syndrome. Accessed 9/27/2010.