關(guān)鍵詞： 乳腺癌，腫瘤生育力，RRM，RRSO，BRCA1/2

1．BRCA1/2突變?nèi)橄侔┡院徒】祩€(gè)體的生育咨詢簡介

乳腺癌是全球最常見的癌癥，也是癌癥死亡的第五大原因。2020年新增病例230萬例，女性死亡68.5萬。40 歲以下年輕女性的乳腺癌占所有此類癌癥病例的 5% 至 10%。年齡是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，年輕女性更有可能被診斷為更具侵襲性的生物學(xué)亞型：三陰性（腫瘤細(xì)胞核中缺乏雌激素和孕激素受體表達(dá)且沒有 HER2 基因擴(kuò)增）和 HER-2 陽性 。荷爾蒙受體陽性癌（主要是luminal B）的年輕患者的生存率低于同類型癌癥的老年女性。盡管臨床相似，但這種疾病更具侵襲性的病程可能是由于腫瘤的分子差異所致。

這個(gè)年齡組的癌癥發(fā)病率與老年女性不同的風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)；更常見的是，診斷出增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的基因突變，例如BRCA1/2，或者家族中有許多病例。BRCA1/2基因突變攜帶者在35 歲前患乳腺癌的女性中約占 10%，而在一般人群中約為 0.2% 。通過下一代測序 (NGS) 進(jìn)行的多基因序列分析的更大可用性提高了診斷水平，因此提高了在BRCA1/2基因突變攜帶者中使用適當(dāng)治療方法的可能性。

由于在某些高危人群之外的年輕女性中缺乏經(jīng)證實(shí)的篩查效果，該疾病的主要癥狀之一是乳腺腫瘤，即在自我檢查期間可以感覺到的變化。因此，年輕女性的癌癥通常在晚期發(fā)現(xiàn)，這降低了康復(fù)的機(jī)會(huì)。然而，乳腺癌患者的預(yù)后得到改善，90% 的患者在癌癥診斷后存活 5 年，84% 的患者存活 10 年。有 63% 的患者（47% 年齡在 40 歲以下，68% 年齡在 65 歲以上）被診斷患有僅位于乳房的癌癥；他們的五年生存率約為 99%?；颊叩拈L期生存與腫瘤治療發(fā)生遠(yuǎn)處并發(fā)癥的可能性以及長期激素治療的效果密不可分。

計(jì)劃乳腺癌治療主要取決于癌癥分期、其生物學(xué)亞型、家族和遺傳負(fù)擔(dān)、患者的一般狀況以及患者的意愿。另一方面，年齡并不是決定使用特定治療方法的獨(dú)立因素。

職業(yè)發(fā)展、組建家庭、計(jì)劃后代或懷孕有時(shí)可能會(huì)因癌癥診斷而中斷。年輕乳腺癌患者的治療通過減少卵巢儲(chǔ)備來影響他們的生殖潛力。它可能導(dǎo)致可逆或有效的過早絕經(jīng)、性欲下降和其他性激素缺乏癥狀。這要求除了腫瘤治療外，還為患者提供遺傳咨詢、腫瘤生育、心理援助和性咨詢。

鑒于年輕乳腺癌患者中BRCA1/2基因突變攜帶者的數(shù)量，而且由于公眾意識(shí)的提高，在他們計(jì)劃生育的健康家庭成員中，有可能受益于植入前診斷和執(zhí)行降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的程序：RRM（降低風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)），RRSO（降低風(fēng)險(xiǎn)的輸卵管卵巢切除術(shù)）顯著增加了遺傳負(fù)擔(dān)的人過上健康生活并生下不受父母種系突變負(fù)擔(dān)的孩子的機(jī)會(huì)。

然而，需要對(duì)公眾和醫(yī)學(xué)界進(jìn)行進(jìn)一步教育，包括癌癥后懷孕、治療后安全受孕時(shí)間、懷孕過程、監(jiān)測和出生孩子的健康，以及懷孕對(duì)乳房和卵巢的影響癌癥誘導(dǎo)或反復(fù)。

本文的目的是展示BRCA1/2基因突變攜帶者的生育咨詢方法和示例，包括已經(jīng)受癌癥影響的患者和健康個(gè)體。面對(duì)可能進(jìn)行降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的治療和治療以消除增加后代患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的突變的傳播（使用植入前基因測試）（圖1）。

圖1：適合保留生育能力的患者的護(hù)理模式。

2. BRCA1/2突變攜帶者——關(guān)于癌癥風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防和治療的特殊考慮

2.1 BRCA1/2基因突變與癌癥風(fēng)險(xiǎn)

BRCA1基因位于第17號(hào)染色??體的長臂上，BRCA 2基因位于第13號(hào)染色體的長臂上。兩者都是腫瘤抑制基因，它們的蛋白質(zhì)通過同源重組機(jī)制參與DNA材料的修復(fù)。

BRCA1/2基因的突變會(huì)從一代傳給下一代，使每個(gè)孩子有 50% 的機(jī)會(huì)繼承該突變。BRCA1/2基因的種系突變與乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、女性原發(fā)性腹膜癌、男性乳腺癌和前列腺癌等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。到 80 歲時(shí)， BRCA1基因突變攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)為72%，卵巢癌為 44%，而BRCA2基因突變攜帶者分別為 69% 和 17%。在 30 至 40 歲的BRCA1基因突變攜帶者和BRCA2基因突變攜帶者中觀察到乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)突然增加基因突變攜帶者年齡在40-50歲之間，此后風(fēng)險(xiǎn)保持在相似水平，直到80歲?；剂硪粋?cè)乳房癌癥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于一般人群；在BRCA1基因突變的攜帶者中，這一比例為 40%，而在BRCA2基因中，這一比例為 26%。

BRCA1/2基因突變攜帶者更常被診斷為具有更高組織學(xué)分級(jí) G3 的腫瘤。在BRCA1基因突變攜帶者中，觀察到腫瘤細(xì)胞核中雌激素和孕激素受體表達(dá)的頻率遠(yuǎn)低于對(duì)照組（10% 對(duì) 65%）和 HER2 基因擴(kuò)增（3% 對(duì) 15%），分別. 然而，在BRCA2基因突變攜帶者、雌激素和孕激素受體表達(dá)水平與對(duì)照組相似（66% 對(duì) 65%；55% 對(duì) 59%），HER2 受體狀態(tài)與 BRCA1 基因突變攜帶者相同。在 30-34 歲被診斷為三陰性乳腺癌的女性中，BRCA1 基因突變的診斷率是年輕患者對(duì)另一種癌癥生物學(xué)亞型的診斷率的 5 倍（26.5% 對(duì) 5%）。遺傳咨詢是乳腺癌患者診斷和治療過程中極其重要的一部分。了解增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的基因中的突變攜帶者為降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的治療提供了機(jī)會(huì)，并且在癌癥發(fā)展的情況下，可能決定手術(shù)治療（乳房切除術(shù)與保乳手術(shù)，BCT）和全身治療（添加iPARP 對(duì)高反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌患者的補(bǔ)充治療或 iPARP 與播散性疾病化療的比較）。BRCA1/2基因突變攜帶者需要計(jì)劃生育支持，可以使用PGT-M方法和包括家庭成員在內(nèi)的級(jí)聯(lián)咨詢。圖 2）。

圖 2：BRCA基因突變患者的生育力保存策略

2.2. RRM 和 RRSO

極其重要的降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)包括雙側(cè)乳房切除術(shù)和輸卵管卵巢切除術(shù)。

RRM 可將患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低約 90%。已經(jīng)使用了不同的手術(shù)方法：全乳房切除術(shù)、保留皮膚的乳房切除術(shù)、保留乳頭的乳房切除術(shù)。研究是在前瞻性或回顧性的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，觀察期長達(dá) 10 年，沒有證據(jù)表明 RRM 對(duì)延長患病者的總生存期有影響 。

立即重建似乎是一種安全的程序，可以作為手術(shù)治療的一部分提供給患者。由于在 RRM 期間診斷乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)低于 5%，因此不常規(guī)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)手術(shù)。如果在切除的腺體中診斷出癌癥，則需要在腋窩進(jìn)行延期手術(shù)。

CRRM（降低對(duì)側(cè)風(fēng)險(xiǎn)的乳房切除術(shù)）可降低另一側(cè)乳房患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，這已在具有長期觀察期的回顧性和前瞻性研究中得到證實(shí)。

RRSO 可將卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低約 80-90%，并提高一些患者的總體生存率和無癌生存率。

低質(zhì)量證據(jù)表明，RRSO 可延長BRCA1基因突變攜帶者的卵巢癌和乳腺癌依賴性生存期。由于研究中納入的患者數(shù)量較少，RRSO 對(duì)BRCA 2基因突變攜帶者無癌生存的影響尚不確定 [ 23 ]。

手術(shù)的時(shí)機(jī)取決于家族史，即家族中癌癥發(fā)病的年齡、患者的癌癥史以及他們想要后代的愿望。建議BRCA1基因突變攜帶者在35-40歲進(jìn)行RRSO，BRCA2基因突變攜帶者在40-45歲左右進(jìn)行RRSO，因?yàn)檫@組患者卵巢癌的發(fā)病時(shí)間大約在8-10年后。比BRCA1基因突變攜帶者 。

2.3. PARP 抑制劑

BRCA1/2基因蛋白通過同源重組機(jī)制參與DNA鏈斷裂修復(fù)。當(dāng)BRCA1/2基因發(fā)生突變時(shí)，額外的修復(fù)機(jī)制，包括聚 (ADP 核糖) 聚合酶 (PARP)，可防止雙鏈 DNA 損傷。PARP 已成為通過合成致死機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡的治療（PARP 抑制劑）的極好分子靶標(biāo) 。

除其他外，PARP抑制劑已用于治療晚期和早期乳腺癌。奧拉帕尼和他拉唑帕尼已被注冊用于治療BRCA基因突變攜帶者的晚期乳腺癌。OlympiAD 和 EMBRACA 試驗(yàn)表明，與醫(yī)生選擇的化療相比，其在延長癌癥進(jìn)展時(shí)間 (PFS) 方面具有更好的安全性并改善了患者的生活質(zhì)量（7.0 與 4.2 個(gè)月；HR 0.58；95% CI ; 0.43–0.8; p < 0.001) 和 (8.6 vs. 5.6 個(gè)月; HR 0.54; 95% CI; 0.41–0.71; p < 0.001) 。

OlympiA 試驗(yàn)證明了奧拉帕尼在補(bǔ)充治療中的益處。BRCA1/2基因突變攜帶者被診斷為HER2陰性乳腺癌，在完成局部治療和圍手術(shù)期化療后反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)高，接受奧拉帕尼或安慰劑治療一年，作為單藥治療或聯(lián)合激素治療和/或雙膦酸鹽，如果推薦的話。奧拉帕尼治療組和安慰劑組分別有 87.5% 和 80.4% 的患者在觀察 3 年后無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這顯著降低了約 40% 的反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.57；99.5% CI； 0.39–0.83；p< 0.001)。奧拉帕尼治療組死亡人數(shù)較少，但由于觀察時(shí)間短，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4. 激素避孕

如前所述，BRCA1/2基因突變攜帶者的計(jì)劃生育是他們護(hù)理中最重要的組成部分之一。在建議的 RRSO 年齡之前生育或保留生育能力后進(jìn)行 RRSO，以及使用輔助生殖方法和植入前基因檢測需要BRCA1/2突變攜帶者、腫瘤學(xué)家、遺傳學(xué)家和生殖醫(yī)學(xué)專家之間的合作。

計(jì)劃生育的要素之一是使用激素避孕。在BRCA1/2基因突變攜帶者中，這仍然是一個(gè)有爭議的問題?？诜茉兴幙山档吐殉舶┑娘L(fēng)險(xiǎn)，但其有效性低于 RRSO，因此不應(yīng)僅用于降低卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn) 。

關(guān)于口服避孕藥對(duì)乳腺癌發(fā)展影響的數(shù)據(jù)尚無定論。一些研究表明，在使用口服避孕藥的影響下，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，而另一些研究則相反。

一些分析表明，在 20 歲之前開始使用激素避孕藥或在 40 歲之前被診斷出患有癌癥的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加 ?？诜茉兴幍某掷m(xù)時(shí)間對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)沒有影響 。分析的數(shù)據(jù)是回顧性研究，研究人群，尤其是BRCA2基因突變攜帶者，通常很少。這些研究沒有評(píng)估使用的制劑或其劑量。

現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，口服避孕藥可降低卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，但降低的風(fēng)險(xiǎn)不足以安全避免 RRSO，并且可能會(huì)增加應(yīng)告知患者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

3. BRCA1/2突變攜帶者的生育障礙

腫瘤治療的效果

與癌癥治療相關(guān)的生育問題取決于許多因素。最重要的是患者的年齡和卵巢儲(chǔ)備，由 AMH（抗穆勒激素）水平?jīng)Q定?？拱┲委煹念愋?、劑量、持續(xù)時(shí)間和給藥途徑、劑量和照射范圍、診斷的癌癥類型、手術(shù)范圍以及患者的一般健康狀況也極為重要。

由腫瘤治療引起的卵巢早衰最常根據(jù)月經(jīng)不調(diào)和 AMH 水平低來診斷。確定BRCA1/2基因突變攜帶者卵巢儲(chǔ)備的新標(biāo)志物似乎很重要，因?yàn)檫@組患者的生育能力受損是由同源重組修復(fù)障礙引起的，也由于應(yīng)用了腫瘤治療，有時(shí)僅針對(duì)有遺傳負(fù)擔(dān)的患者。 PARP 抑制劑）。

在早期乳腺癌患者的治療中，使用基于蒽環(huán)類藥物（多柔比星、表柔比星）、環(huán)磷酰胺、紫杉烷類（紫杉醇、多西他賽）、鉑衍生物（順鉑、卡鉑）和卡培他濱的化學(xué)療法。

在具有最高性腺毒性潛力的藥物中，環(huán)磷酰胺是一種通過 DNA 片段化導(dǎo)致細(xì)胞死亡的烷基化藥物。它的作用與細(xì)胞周期階段無關(guān)。環(huán)磷酰胺加速原始卵泡的成熟和生長卵泡的閉鎖，以及損傷血管并誘發(fā)間質(zhì)炎癥，從而導(dǎo)致卵巢功能過早消失。細(xì)胞抑制劑引起的性腺功能損害是劑量和時(shí)間依賴性的（表格1) 。

表格1：女性患者發(fā)生治療相關(guān)閉經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

AC——多柔比星、環(huán)磷酰胺；AMH——抗苗勒管激素；CAF——環(huán)磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶；CEF——環(huán)磷酰胺、表柔比星、5-氟尿嘧啶；Cht——化療；CMF——環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶；EC——表柔比星、環(huán)磷酰胺；FEC——5-氟尿嘧啶、表柔比星、環(huán)磷酰胺；TAC——多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺。經(jīng)參考許可改編。。

大多數(shù)乳腺癌（約 70%）在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中表現(xiàn)出激素受體（雌激素、孕激素）的表達(dá)。在激素受體陽性乳腺癌患者中，可降低癌癥反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)的補(bǔ)充療法的要素之一是持續(xù) 5 至 10 年的激素療法。

在年輕患者中，主要在脂肪組織中抑制雄激素芳香化為雌激素的芳香酶抑制劑越來越多地與促性腺激素類似物聯(lián)合使用。在此類患者中，有必要定期檢查雌二醇和FSH水平，如果促性腺激素類似物無效，則將激素治療改為他莫昔芬單藥治療，直至達(dá)到生理絕經(jīng)后再改為IA。

另一種治療選擇是在單一療法中包括他莫昔芬，或更常見的是與促性腺激素類似物聯(lián)合使用。激素治療的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間取決于患者的診斷年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、組織學(xué)惡性腫瘤和腫瘤分級(jí)以及激素受體表達(dá)水平等。

激素治療不會(huì)直接影響卵巢儲(chǔ)備。然而，推薦的長時(shí)間治療會(huì)推遲懷孕的時(shí)間。圍手術(shù)期化療后使用他莫昔芬會(huì)增加月經(jīng)抑制的風(fēng)險(xiǎn)，但不會(huì)影響 AMH 水平，因此不會(huì)損害女性生殖功能 。最具侵襲性的生物學(xué)亞型是 HER2 陽性癌癥，大約 15% 的早期乳腺癌患者被診斷出來。

術(shù)前治療包括針對(duì) HER2 受體的兩個(gè)不同表位的兩種抗體，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗，并結(jié)合化療。達(dá)到有效的病理反應(yīng)，即在先前的全身治療后手術(shù)標(biāo)本中不存在腫瘤細(xì)胞，可改善患者的預(yù)后。相比之下，殘留疾病需要加強(qiáng)輔助治療，在這種情況下，使用免疫偶聯(lián)物曲妥珠單抗-埃坦辛代替曲妥珠單抗。到目前為止，這些藥物中沒有任何一種針對(duì) HER2 受體的性腺毒性作用已被證實(shí)。

在 OlympiA 試驗(yàn)中，iPARP-olaparib 治療的有效性在BRCA1/2基因突變攜帶者中得到證實(shí)，這些攜帶者被診斷為具有高反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌。確定奧拉帕尼對(duì)BRCA1/2基因突變攜帶者生育能力的影響還需要幾年的深入研究。先前在小鼠中進(jìn)行的研究表明，奧拉帕尼單藥治療可使原始卵泡數(shù)量減少約 36%，而不會(huì)影響剩余卵泡數(shù)量或 AMH 水平。然而，在先前化療后使用的奧拉帕尼并未增強(qiáng)其破壞卵泡的作用。

4. BRCA1/2基因突變攜帶者的生育咨詢

4.1  生育力保存技術(shù)

通過卵巢刺激和取卵保留生育能力的程序?qū)⒛[瘤治療的時(shí)間延長了約 8-10 天。然而，它對(duì)具有 BRCA1 和兩個(gè)突變的女性的無侵襲性無病生存期 (IDFS) 和總生存期 (OS) 沒有影響。

現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為，可以在周期的任何一天開始受控的卵巢刺激，從而減少腫瘤治療的時(shí)間。卵母細(xì)胞或胚胎冷凍是乳腺癌患者保留生育能力的基本方法，包括BRCA1/2基因突變攜帶者。冷凍卵母細(xì)胞或胚胎的數(shù)量取決于患者的年齡和基礎(chǔ)卵巢儲(chǔ)備。瘤形成對(duì)刺激的反應(yīng)沒有影響。然而，在BRCA1中觀察到卵巢早衰基因突變攜帶者，因此卵巢儲(chǔ)備減少和對(duì)刺激的反應(yīng)較差，與腫瘤無關(guān)。在卵巢儲(chǔ)備低且不需要快速腫瘤治療的女性中，可以進(jìn)行兩次刺激，一個(gè)接一個(gè)，這增加了提高手術(shù)效果的機(jī)會(huì)。BRCA1/2基因突變攜帶者的體外受精允許進(jìn)行植入前基因檢測，并避免將遺傳負(fù)荷傳遞給后代。

2003 年，倫理工作組 ESHRE（歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)）接受了單基因疾病的植入前基因檢測以用于遺傳性乳腺癌卵巢癌 (HBOC) 診斷。

2008 年，Jasper 等人。新穎報(bào)道一例攜帶BRCA1基因突變攜帶者在 PGT-M 后出生的孩子。Derks-Smeets 等人。發(fā)表了一篇關(guān)于 70 對(duì)因攜帶BRCA1/2基因突變而接受 PGT-M 的夫婦的論文。在乳腺癌患者，尤其是激素受體陽性乳腺癌患者中，激素刺激仍存在爭議。與接受選擇性刺激以保留生育能力的患者相比，主要由于年齡的原因，在刺激期間使用來曲唑?qū)е麓贫妓浇档?50% 以上。芳香酶抑制劑對(duì)方法有效性的影響尚無定論。成熟 MII 卵母細(xì)胞的數(shù)量低于其他刺激方案。來曲唑刺激導(dǎo)致成熟卵母細(xì)胞數(shù)量減少的原因無法明確說明。進(jìn)一步分析腫瘤亞型或遺傳負(fù)荷（mut. BRCA1/2)，除其他外，是必要的。沒有觀察到激素刺激和體外受精對(duì)腫瘤反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)增加或兒童先天性缺陷發(fā)生的影響。

決定手術(shù)效果的最重要因素之一是年齡。在 von Wolff 等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，在患有各種癌癥的女性中，<26 歲患者收集的卵母細(xì)胞數(shù)量為 15.4 ± 8.8，在 26-30 歲患者中為 13.1 ± 8.5，在31-35 歲的患者為 12.2 ± 7.7，而 36-40 歲的患者為 9.9 ± 8.0。未觀察到因癌癥類型而異的差異，但除年齡外，先前可能會(huì)降低初始卵巢儲(chǔ)備的卵巢手術(shù)也是相關(guān)的 。

乳腺癌的腫瘤治療可將自然懷孕的機(jī)會(huì)降低 60%。在 Cobo 等人的一項(xiàng)研究中，7.4% 的通過卵母細(xì)胞或胚胎冷凍保持生育能力的腫瘤患者向生殖醫(yī)學(xué)專家報(bào)告了他們的使用情況。患者比例低可能是由于多種原因，包括診斷乳腺癌的年齡較小；70%的患者年齡小于35歲，在完成癌癥治療、治療時(shí)間長或癌癥反復(fù)后自然懷孕的機(jī)會(huì)增加，并注重因果治療。在 35 歲以下年輕女性亞組中，解凍后卵母細(xì)胞的存活率有顯著差異（81.2% vs. 91.4%）；累計(jì)臨床妊娠率（42.8% vs. 65.9%），累計(jì)持續(xù)妊娠率（35.7% vs. 57.7%），接受腫瘤治療的女性亞組的累積活產(chǎn)率（42.1% vs. 68.8%）低于選擇性保留生育能力的女性。這種令人驚訝的差異可以解釋為，在非腫瘤患者中，只有高質(zhì)量的細(xì)胞被冷凍，而在腫瘤患者中，無論細(xì)胞質(zhì)量如何，都進(jìn)行冷凍程序，以試圖增加目的感。那些接受治療的人的生活。n10.1200/JCO.19.02399 使用抗癌治療不僅會(huì)損害卵巢，直接降低卵巢儲(chǔ)備，還會(huì)影響子宮內(nèi)膜，降低胚胎著床的機(jī)會(huì)[ 這種令人驚訝的差異可以解釋為，在非腫瘤患者中，只有高質(zhì)量的細(xì)胞被冷凍，而在腫瘤患者中，無論細(xì)胞質(zhì)量如何，都進(jìn)行冷凍程序，以試圖增加目的感。那些接受治療的人的生活。n10.1200/JCO.19.02399 使用抗癌治療不僅會(huì)損害卵巢，直接降低卵巢儲(chǔ)備，還會(huì)影響子宮內(nèi)膜，降低胚胎著床的機(jī)會(huì)[ 這種令人驚訝的差異可以解釋為，在非腫瘤患者中，只有高質(zhì)量的細(xì)胞被冷凍，而在腫瘤患者中，無論細(xì)胞質(zhì)量如何，都進(jìn)行冷凍程序，以試圖增加目的感。那些接受治療的人的生活。n10.1200/JCO.19.02399 使用抗癌治療不僅會(huì)損害卵巢，直接降低卵巢儲(chǔ)備，還會(huì)影響子宮內(nèi)膜，降低胚胎著床的機(jī)會(huì)。

根據(jù)蓋勒特等人的說法。卵巢組織冷凍和移植在 21 個(gè)國家進(jìn)行，迄今為止在 318 名婦女中進(jìn)行了 360 例移植手術(shù)。癌癥是冷凍卵巢組織以保持生育能力的主要原因。95% 的女性在 4 到 9 個(gè)月內(nèi)觀察到卵巢激素功能恢復(fù)。在 318 名婦女中，有 170 名決定生孩子。在 95 名婦女中，確認(rèn)了 131 次懷孕，其中 69 名分娩了 87 名健康嬰兒。出生的孩子有一半是自然受孕的，其中1例被診斷為先天性畸形，這與遺傳負(fù)擔(dān)有關(guān)。

卵巢組織冷凍應(yīng)用于BRCA1/2基因突變攜帶者應(yīng)特別謹(jǐn)慎，因?yàn)槁殉惨浦部赡軙?huì)發(fā)展為癌癥。在 Gellert 等人進(jìn)行的一項(xiàng)分析中，9 名移植卵巢組織的女性被診斷出患有癌癥。然而，沒有發(fā)現(xiàn)與程序有直接關(guān)系。盡管 ESMO 僅建議 37 歲以下的女性使用此程序，但這種方法 (ESMO) 沒有邏輯。該程序的敏感性取決于卵巢儲(chǔ)備，這僅與年齡相關(guān)，并且在同一年齡的每個(gè)女性中并不相同。此外，如果沒有其他手術(shù)是可能的，為什么不使用這個(gè)卵巢儲(chǔ)備相對(duì)較低的手術(shù)呢？畢竟，即使在 AMH 水平極低的情況下也有懷孕的情況，在這些情況下，效率低的問題在老年和年輕女性中都存在 。

因此，卵巢組織冷凍程序應(yīng)僅限于攜帶BRCA1/2基因突變的患者，這些患者不能進(jìn)行激素刺激或需要立即進(jìn)行腫瘤治療，主要是由于卵巢組織與癌細(xì)胞自體移植的風(fēng)險(xiǎn)。它具有在細(xì)胞毒性治療期間可能收集卵巢組織的優(yōu)點(diǎn)。然而，處理的強(qiáng)度可能會(huì)影響獲得的材料。卵巢組織取出前使用的不同療法對(duì)女性再移植后隨后的生殖能力的影響尚不清楚。

在BRCA1/2基因突變攜帶者，建議對(duì)卵巢組織進(jìn)行原位移植，以便在生育后一次性切除先前留下的卵巢和輸卵管 (RRSO)。在進(jìn)行 RRSO 然后冷凍卵巢組織以保持生育能力的情況下，前臂或腹部區(qū)域的異位自體移植似乎也是合理的，尤其是在接受骨盆區(qū)域放療后或由于粘連等原因可能難以再手術(shù)的患者. 這有助于周期監(jiān)測和隨后的卵母細(xì)胞檢索。還描述了異位卵巢自體移植后自然妊娠的病例。一名 32 歲霍奇金淋巴瘤患者在骨髓移植前接受大劑量化療后診斷為 POF。2之后。5 年后，在將卵巢組織移植到恥骨上區(qū)域后，患者兩次懷孕，并在妊娠 40 周時(shí)生下了一個(gè)健康的女兒。據(jù)推測，移植的卵巢組織可以刺激先前留下的卵巢中的卵泡生長。_

在移植之前，應(yīng)通過可用的方法（免疫組織化學(xué)、分子標(biāo)記、異種移植）評(píng)估卵巢組織，以盡量減少移植腫瘤細(xì)胞和卵巢片段的風(fēng)險(xiǎn)。

可能建議不同意采用所提出的方法保留生育能力的患者在腫瘤治療期間但至少在開始治療前一周包括 GnRHa。這種方法也可以用作保障卵巢功能的額外選擇，無論癌癥的激素受體狀態(tài)如何，都可以降低卵巢功能過早消失的風(fēng)險(xiǎn)并增加懷孕次數(shù)，而不會(huì)影響癌癥治療的安全性。攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌患者的數(shù)據(jù)基因相當(dāng)有限，但病例系列描述表明 GnRHa 在化療期間對(duì)這些患者有效。此類患者可能對(duì)生育力保留程序更感興趣，并可能在癌癥治療完成后立即進(jìn)行植入前診斷或 RRSO。因此，化療期間使用 GnRH 與這些患者無關(guān)。

4.2. 胚胎植入前基因檢測——類型和應(yīng)用

自 1990 年以來一直使用植入前測試。隨著數(shù)據(jù)指出胚胎中的遺傳異常是人類生育能力低下的主要原因，并且隨著女性試圖懷孕，這一問題日益嚴(yán)重，這已成為一種普遍做法。胚胎非整倍體是胚胎發(fā)育不良和胚胎停滯、缺乏著床和早期流產(chǎn)的主要原因?，F(xiàn)在認(rèn)為，非整倍性占上述問題原因的 80% 以上。這就是為什么非整倍體植入前基因檢測 (PGT-A) 如此廣泛使用的原因。在美國，大約 30% 的 IVF 程序都是使用這些診斷方法進(jìn)行的。

具有BRCA1/2突變的女性卵巢儲(chǔ)備減少會(huì)導(dǎo)致卵巢功能過早停止，從而增加非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)。因此，這組女性對(duì)非整倍體的植入前診斷具有特殊的適應(yīng)癥。這適用于在疾病之前嘗試懷孕的情況，無論是在診斷時(shí)和實(shí)施腫瘤治療之前的預(yù)防性生育保留或緊急程序的情況下，還是在癌癥恢復(fù)后嘗試懷孕的過程中.

在突變攜帶者的情況下，也可以防止傳播給后代。另一種類型的植入前診斷是單基因疾病的植入前基因檢測（PGT-M）。這種方法使乳腺癌患者生育方案優(yōu)化小組能夠確定哪些胚胎將攜帶突變。在最佳條件下，可以只植入不攜帶這種突變的胚胎，從而消除家庭中持續(xù)的痛苦。出于這個(gè)原因，相信每個(gè)知道她的BRCA1/2基因突變的女性，包括有生育能力的女性，都應(yīng)該考慮體外受精，而不是在她的后代中攜帶這種突變。除了該程序?qū)蟠】档臒o疑影響外，通過 IVF/PGT-M 對(duì)BRCA高的家庭進(jìn)行受孕的成本效益Michan 等人最近的一項(xiàng)研究也證明了與自然受孕相比的相關(guān)發(fā)病率和死亡率。。

植入前測試?yán)^續(xù)發(fā)展。目前，可以診斷許多遺傳疾病，包括同時(shí)存在多基因病因的疾病。這種診斷被稱為多基因疾病的植入前基因檢測（PGT-P）。然而，它的傳播將導(dǎo)致被迫根據(jù)對(duì)各種疾病（如各種癌癥、心血管疾病或糖尿病）的易感性百分比表示的關(guān)于選擇移植胚胎做出道德上困難的決定。

5. BRCA1/2突變攜帶者的妊娠

BRCA1/2基因突變攜帶者的懷孕需要適當(dāng)?shù)挠?jì)劃。首先，應(yīng)考慮家族史和推薦的 RRM 和 RRSO。一些研究表明，與對(duì)照組相比，卵巢儲(chǔ)備更差，對(duì)刺激的反應(yīng)更差，這進(jìn)一步鼓勵(lì)了更早地嘗試生孩子。

患有乳腺癌的女性懷孕的機(jī)會(huì)比健康女性低 60% 。

研究表明，只有不到 10% 的女性在診斷出乳腺癌后選擇懷孕，但在BRCA1/2基因突變攜帶者人群中這一比例幾乎是其兩倍(19%)。這可能與癌癥發(fā)病的非常年輕、需要安排減少癌癥的治療以及需要長期補(bǔ)充治療的激素受體陽性乳腺癌的發(fā)生率較低有關(guān)。腫瘤治療后出生的BRCA1/2基因突變攜帶者兒童流產(chǎn)、早產(chǎn)或先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)分別與普通人群相似（9.2% vs. 11%）、（10.3% vs. 17%）、（1.8% 對(duì) 3%）。

在乳腺癌患者生育方案優(yōu)化小組迄今為止最大的回顧性分析中，包括 1252 名乳腺癌患者（811名BRCA1基因突變攜帶者，430名BRCA2基因突變攜帶者，11名 BRCA1 和 2 名基因突變攜帶者），195 名患者至少懷孕一次，其中 150 名分娩共有 170 名兒童。中位觀察時(shí)間為 8.3 年，癌癥反復(fù)時(shí)間 (DFS) (HR 0.87; 95% CI, 0.61–1.23, p = 0.41) 和總生存期 (OS) (HR 0.88, 95% CI, 0.5)沒有差異–1.56, p = 0.66）在懷孕的患者亞組和未懷孕的患者亞組之間觀察到。在亞組分析中，BRCA1中的妊娠基因突變攜帶者具有保護(hù)作用，而BRCA2基因突變攜帶者對(duì)患者預(yù)后有負(fù)面影響。然而，由于納入研究的BRCA2突變 ( n = 44)患者數(shù)量較少，因此應(yīng)謹(jǐn)慎分析所提供的數(shù)據(jù)。激素受體狀態(tài)對(duì)患者預(yù)后影響的數(shù)據(jù)尚無定論，需要在后續(xù)研究中得到證實(shí)。

鑒于大多數(shù)乳腺癌都表達(dá)激素受體，一些臨床醫(yī)生可能會(huì)擔(dān)心乳腺癌患者的后代計(jì)劃。2013 年，Azim Jr. 等人進(jìn)行的回顧性分析的初步結(jié)果。發(fā)表了關(guān)于根據(jù)激素受體狀態(tài)懷孕對(duì)患者預(yù)后的影響。在妊娠后 4.7 年的中位觀察期后，無論激素受體陽性組是否懷孕或未懷孕，至癌癥進(jìn)展時(shí)間 (DFS) 均無差異（HR = 0.91；95% CI，0.67 至 1.24，p = 0.55) 或激素受體陰性 (HR = 0.75; 95% CI, 0.51 至 1.08, p = 0.12) 且妊娠患者的總生存期 (OS) 更長 (HR = 0.72; 95% CI, 0.54 至 0.97, p= 0.03)，無論雌激素受體狀態(tài)如何 ( p = 0.11) 。由于激素受體陽性癌癥患者比其他生物亞型更有可能經(jīng)歷乳腺癌的晚期反復(fù)，因此需要對(duì)懷孕的患者進(jìn)行更長的觀察時(shí)間，以評(píng)估懷孕對(duì)腫瘤學(xué)安全性的影響。2018 年，Lambertini 等人。在懷孕后 7.3 年的中位觀察期之后發(fā)表了更新的數(shù)據(jù)。同樣，無論是否被診斷為激素受體陽性，在懷孕或未懷孕的患者之間沒有觀察到癌癥反復(fù)時(shí)間 (DFS) 的差異（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] = 0.94，95% 置信區(qū)間 [CI ] = 0.70 到 1.26，p= 0.68) 或激素受體陰性 (HR = 0.75, 95% CI = 0.53 to 1.06, p = 0.10) 癌癥。被診斷患有雌激素依賴性癌癥的組的 OS 沒有差異（HR = 0.84，95% CI = 0.60 至 1.18，p = 0.32）；對(duì)先前診斷為激素受體陽性癌癥的患者有 OS 益處（HR = 0.57，95% CI = 0.36 至 0.90，p = 0.01）。收集的數(shù)據(jù)是指 2007 年之前確診的乳腺癌患者；BRCA1/2基因突變攜帶者未包括在分析中，這可能是由于當(dāng)時(shí)的診斷限制。

盡管在BRCA1/2基因突變攜帶者中診斷出三陰性癌癥的頻率比在同齡無遺傳負(fù)擔(dān)的患者群體中更常見，但絕大多數(shù)癌癥表現(xiàn)出激素受體的表達(dá)。補(bǔ)充激素治療應(yīng)給予 5-10 年，這會(huì)推遲可能懷孕的時(shí)間或有效排除進(jìn)一步生育后代的可能性。研究表明，生育后代的愿望是一些育齡患者停止或不開始激素治療的原因。這促使研究人員對(duì)被診斷患有激素受體陽性癌癥的患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，這些患者在開始補(bǔ)充激素治療以嘗試懷孕、分娩和母乳喂養(yǎng)后最多休息 18-30 個(gè)月。此后，在剩余的預(yù)定治療期間重新開始激素治療。在五年的研究招募中，518 名患者隨機(jī)分布在四大洲 20 個(gè)國家的 116 個(gè)中心。研究招募的中位年齡為 37 歲；74.9% 的女性以前沒有后代。51.5% 的女性使用了生育力保存。93.2%的患者診斷為I期或II期乳腺癌，66%無淋巴結(jié)受累，61.9%接受了術(shù)前化療。最常見的補(bǔ)充激素療法是他莫昔芬（41.8%），其次是他莫昔芬聯(lián)合卵巢功能抑制（OFS）（35.4%）和芳香酶抑制劑聯(lián)合OFS（15.9%）。在招募的下半年（2017 年 7 月之后）和 SOFT/TEXT 試驗(yàn)結(jié)果的公布中，激素治療的使用比例發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，有利于 IA。

本研究僅納入38例BRCA1/2基因突變攜帶者（BRCA1基因18例，BRCA2基因20例），226例患者未發(fā)生BRCA1/2基因突變，236例患者未進(jìn)行基因診斷，檢測結(jié)果為17 例患者不可用?？紤]到參與研究的患者年齡相對(duì)較高（中位年齡為 37 歲），而且他們中的大多數(shù)（74.9%）沒有后代或 20.9% 有一個(gè)孩子，這項(xiàng)研究可能對(duì)患者特別有吸引力?？紤]到相對(duì)較低的癌癥階段，從腫瘤科醫(yī)生的角度來看，停止激素治療是一種安全的程序，因?yàn)榘┌Y反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)較低 。所提供的數(shù)據(jù)表明，無論BRCA1/2基因突變狀態(tài)和激素受體表達(dá)如何，完成乳腺癌腫瘤治療后的妊娠不影響患者的預(yù)后，也不影響出生兒童的健康。經(jīng)過適當(dāng)計(jì)劃，在 RRSO 之前，即使在癌癥之后，它也為家庭生活提供了機(jī)會(huì)。由于 PGT-M 的可用性越來越高，它可以避免后代的致病突變遺傳。

6. 佳學(xué)基因乳腺癌生育優(yōu)化評(píng)化論

健康的BRCA1/2基因突變攜帶者和遺傳上患有乳腺癌的女性都需要咨詢生殖醫(yī)學(xué)專家，以進(jìn)行后代的個(gè)體規(guī)劃。各個(gè)領(lǐng)域（生殖醫(yī)學(xué)、婦科、遺傳學(xué)、腫瘤學(xué)）專家的合作，在患者護(hù)理的每個(gè)階段，都可以讓人們保持腫瘤安全并享受家庭生活。

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