【佳學(xué)基因檢測(cè)】新生兒遺傳病篩查基因檢測(cè)共識(shí)指南
遺傳代謝病種類繁多，大部分遺傳代謝病在新生兒早期無特異臨床表現(xiàn)。新生兒遺傳代謝病篩查（以下簡(jiǎn)稱新生兒篩查）是指在新生兒生后數(shù)天內(nèi)采集干血斑，利用實(shí)驗(yàn)室技術(shù)篩查遺傳代謝病，以期在臨床癥狀出現(xiàn)前給予及時(shí)診治，避免患兒機(jī)體各器官受到不可逆的損害。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展及檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是近10余年串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)在新生兒篩查中的應(yīng)用，篩查病種已由原來的2種疾病擴(kuò)大到40余種，對(duì)臨床醫(yī)生診治水平的要求也有所提高。為規(guī)范新生兒篩查中遺傳代謝病的診治，由中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)出生缺陷預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)新生兒遺傳代謝病篩查學(xué)組組織專家，以《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》（2010版，衛(wèi)婦社發(fā)〔2010〕96號(hào)）為基礎(chǔ)，參考國(guó)內(nèi)外賊新文獻(xiàn)，尤其是相關(guān)疾病的診治專家共識(shí)，制定《新生兒篩查遺傳代謝病診治規(guī)范專家共識(shí)》，以達(dá)到新生兒遺傳代謝病早診斷、早治療以及改善患兒預(yù)后的目的。
一、新生兒篩查疾病診斷、治療及隨訪原則
（一）新生兒篩查疾病診斷原則
1.在新生兒篩查的疾病中，部分疾病在出生后即可發(fā)病，甚至病情較危重，需要盡快進(jìn)行確診和治療。在召回時(shí)若發(fā)現(xiàn)新生兒已經(jīng)處于發(fā)病狀態(tài)，或篩查指標(biāo)顯著異常，需要在復(fù)查同時(shí)直接進(jìn)入確診程序，進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，同時(shí)開始治療，以免延誤病情。對(duì)于未發(fā)病的新生兒，篩查指標(biāo)輕度增高者，可只采血復(fù)查，若復(fù)查結(jié)果仍異常，再進(jìn)入確診及治療程序。
2.新生兒篩查陽性者，根據(jù)不同疾病選擇相關(guān)的生化檢測(cè)，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治?、腎上腺皮質(zhì)激素、睪酮、促腎上腺皮質(zhì)激素、肝腎功能、血糖、血脂、血氨、乳酸、肌酸激酶、血氨基酸、血游離肉堿（free carnitine，C0）、血酰基肉堿、尿有機(jī)酸、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、甲胎蛋白等。
3.篩查陽性者經(jīng)上述檢測(cè)提示相應(yīng)遺傳代謝病，建議進(jìn)行鑒別診斷和基因診斷，明確相關(guān)基因的致病性變異位點(diǎn)。
4.特異性生化指標(biāo)顯著異常者，即使沒有基因檢測(cè)結(jié)果，或基因檢測(cè)未明確致病性變異位點(diǎn)，仍可診斷。
（二）新生兒篩查疾病治療原則
1.篩查陽性新生兒一旦確診，需要盡快治療，治療越早，療效越好。
2.治療原則為降低體內(nèi)與疾病相關(guān)代謝途徑的前體物質(zhì)及其旁路代謝產(chǎn)物、補(bǔ)充缺乏的產(chǎn)物，減輕這些病理生理改變對(duì)機(jī)體造成的損害。
3.治療方法依據(jù)疾病不同和疾病嚴(yán)重程度而不同，包括飲食治療、藥物治療、透析治療、器官及細(xì)胞移植治療、康復(fù)治療等。
4.新生兒篩查疾病特異性指標(biāo)顯著異常新生兒，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）、原發(fā)性肉堿缺乏癥（primary carnitine deficiency，PCD）、楓糖尿病、甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）、丙酸血癥（propionic acidemia，PA）、異戊酸血癥（isovaleric acidemia，IVA）、極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，VLCADD）等疾病，病情發(fā)展往往較快，在進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的同時(shí)，應(yīng)立即進(jìn)行治療。
5.需要飲食治療的代謝病，治療過程中要根據(jù)疾病特點(diǎn)定期監(jiān)測(cè)血氨基酸濃度、肉堿濃度，避免這些物質(zhì)含量過低或過高對(duì)機(jī)體造成危害。
6.新生兒篩查確診的遺傳代謝病大部分需要終生治療，治療過程中需要定期隨訪，監(jiān)測(cè)體格、智力發(fā)育水平和代謝狀況。
（三）新生兒篩查疾病隨訪原則
1.篩查確診患兒需要堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪、規(guī)范隨訪，以保障疾病的良好控制，賊大程度改善預(yù)后。
2.隨訪頻次根據(jù)疾病和病情需要確定。參考已經(jīng)發(fā)表的各篩查疾病的共識(shí)或指南，建議0~3月齡每個(gè)月隨訪一次，4~12月齡每3個(gè)月隨訪一次，1歲以后每3~6個(gè)月隨訪一次。
（四）本共識(shí)介紹疾病選擇原則
目前新生兒篩查的疾病包含數(shù)十種，本共識(shí)選擇我國(guó)患兒中患病率較高的20種疾病進(jìn)行介紹。
二、高苯丙氨酸血癥
高苯丙氨酸血癥（hyperphenylalaninemia，HPA）是由于苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）或其輔酶四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，導(dǎo)致血苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）、尿苯乙酸、苯乳酸及苯丙酮酸增高的一組常見的氨基酸代謝病。發(fā)病患兒可表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，BH4缺乏癥患兒伴有肌力降低表現(xiàn)。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
1.串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)方法：血Phe濃度>120 μmol/L和血Phe與酪氨酸（tyrosine，Tyr）比值（Phe/Tyr）>2.0。
2.免疫熒光檢測(cè)方法：血Phe濃度>2 mg/dl。
（二）診斷
血Phe濃度持續(xù)>120 μmol/L（串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)方法可參考其切值）和血Phe/Tyr>2.0稱為HPA。所有HPA患兒均應(yīng)進(jìn)行尿蝶呤譜分析、血二氫蝶啶還原酶（dihydropteridine reductase，DHPR）活性測(cè)定和基因檢測(cè)，以鑒別PAH缺乏癥和BH4缺乏癥。BH4負(fù)荷試驗(yàn)可協(xié)助診斷，基因分析可確診。
1.PAH缺乏癥分型：血Phe≥1 200 μmol/L為經(jīng)典型苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）；血Phe 360~<1 200 μmol/L為輕度PKU；血Phe>120~<360 μmol/L為輕度HPA。
2.BH4缺乏癥分型：賊常見6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏癥（尿新蝶呤增高，生物蝶呤及生物蝶呤比例降低），其次為DHPR缺乏癥（DHPR活性明顯降低），其他類型少見。
（三）治療
治療原則：一旦確診，立即治療，越早治療越好，需終生治療［1］。
1.PAH缺乏癥：在正常蛋白質(zhì)攝入情況下，間隔一周血Phe濃度>360 μmol/L兩次以上者均應(yīng)給予低Phe飲食治療，血Phe濃度≤360 μmol/L者暫不需要治療。治療與不需要治療的患兒均需定期隨訪血Phe濃度，要求：（1）血Phe濃度監(jiān)測(cè)：低Phe飲食治療者，如血Phe濃度異常，每周檢測(cè)一次；如血Phe濃度控制在理想范圍內(nèi)，每月檢測(cè)1~2次。兒童血Phe理想范圍：0~1歲120~240 μmol/L，1~12歲120~360 μmol/L，>12歲120~600 μmol/L。（2）定期進(jìn)行體格發(fā)育評(píng)估，在1歲、2歲、3歲、6歲時(shí)進(jìn)行智能發(fā)育評(píng)估。（3）提倡終生治療。（4）成年P(guān)KU女性患者應(yīng)在懷孕前半年起嚴(yán)格控制血Phe濃度在120~360 μmol/L，直至分娩［2, 3］。
2.BH4缺乏癥：按不同病因給予BH4或低Phe飲食治療、補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)前體（美多巴、5-羥色氨酸）等聯(lián)合治療［4］。
三、先天性甲狀腺功能減退癥
先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）是由于甲狀腺結(jié)構(gòu)異常，或甲狀腺素合成、分泌及利用降低導(dǎo)致的一組疾病。由甲狀腺結(jié)構(gòu)及功能異常導(dǎo)致的CH為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，由垂體及下丘腦異常導(dǎo)致的CH為繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，主要表現(xiàn)為身材矮小和智力發(fā)育落后。目前國(guó)內(nèi)通過檢測(cè)干血濾紙干血斑中促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）篩查原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血TSH高于篩查實(shí)驗(yàn)室的切值。
（二）診斷［5］
確診指標(biāo)為TSH和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）濃度。TSH增高、FT4降低為CH；TSH增高、FT4正常為高TSH血癥；TSH正?；蚪档?、FT4降低為中樞性甲狀腺功能減退癥。
（三）治療
治療原則：一旦確診，立即給予甲狀腺素替代治療，定期隨訪甲狀腺功能，監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育［6, 7］。
1.甲狀腺激素替代治療：確診患兒口服左旋甲狀腺素（L-T4），初始劑量為5~15 μg/（kg·d），每日一次，使FT4在2周內(nèi)、TSH在4周內(nèi)達(dá)到正常。
2.高TSH血癥：TSH大于10 mIU/L，給予L-T4治療。TSH 6~10 mIU/L，建議間隔1個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能，如長(zhǎng)期維持在6~10 mIU/L之間，可給予小劑量L-T4替代治療。
3.定期復(fù)查甲狀腺功能：初次治療后2周復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整治療劑量，使血FT4維持在平均值至正常上限范圍內(nèi)，TSH維持在正常范圍內(nèi)。甲狀腺功能1歲內(nèi)每2~3個(gè)月復(fù)查一次，1歲以上3~4個(gè)月復(fù)查一次，3歲以上每6個(gè)月復(fù)查一次。
4.定期體格發(fā)育評(píng)估，在1歲、2歲、3歲、6歲時(shí)進(jìn)行智能發(fā)育評(píng)估。
5.甲狀腺發(fā)育異?；蚣に睾铣煞置谡系K的CH患兒需要終生治療；隨著生長(zhǎng)發(fā)育需要增加甲狀腺激素劑量的CH患兒需要終生治療。其他CH患兒可在治療隨訪過程中將甲狀腺激素逐漸減量，直至停藥。停藥后，定期隨訪甲狀腺功能正常則為暫時(shí)性甲狀腺功能減退癥。隨訪時(shí)間建議至少至停藥后1年。
四、CAH
CAH為常染色體隱性遺傳代謝病，由于類固醇激素合成過程中某種酶（如21-羥化酶、11β-羥化酶、3β-羥類固醇脫氫酶等）的先天性缺陷，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退，部分患兒伴有電解質(zhì)紊亂及性腺發(fā)育異常。目前國(guó)內(nèi)通過檢測(cè)17-羥孕酮（17-hydroxyprogesterone，17-OHP）篩查出的21-羥化酶缺乏癥患兒約占CAH的95%。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血17-OHP大于篩查實(shí)驗(yàn)室的切值。由于血17-OHP篩查切值與新生兒胎齡有關(guān)，各篩查實(shí)驗(yàn)室需要建立不同胎齡的切值［8］。
（二）CAH診斷
診斷指標(biāo)［9］：（1）血17-OHP濃度持續(xù)增高；（2）血雄烯二酮、睪酮增高；（3）血促腎上腺皮質(zhì)激素增高或正常；（4）失鹽型血鈉降低，血鉀增高；（5）基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)；（6）臨床表現(xiàn)包括皮膚色素沉著，女性患兒陰蒂增大。符合（1）、（2）、（3）或（1）和（5）可以診斷。
（三）CAH治療
一旦確診為經(jīng)典型21-羥化酶缺乏癥，立即開始腎上腺皮質(zhì)激素替代治療［10, 11］。
1.氫化可的松：開始劑量可偏大，25~50 mg/（m2·d），以盡快控制代謝紊亂。臨床癥狀好轉(zhuǎn)、電解質(zhì)正常后則盡快將藥物減少至維持量，嬰兒期8~12 mg/（m2·d），分3次，每8 h口服一次，以后根據(jù)臨床及檢測(cè)指標(biāo)調(diào)整劑量。
2.鹽皮質(zhì)激素：經(jīng)典型（失鹽型及單純男性化型）患兒，尤其在新生兒期及嬰兒早期，均需同時(shí)給予鹽皮質(zhì)激素，以改善失鹽狀態(tài)。9α-氟氫可的松0.1~0.2 mg/d，分2次口服，通常治療數(shù)日后電解質(zhì)水平趨于正常，維持量為0.05~0.1 mg/d。失鹽型患兒每日補(bǔ)充氯化鈉l~2 g。
3.應(yīng)激狀態(tài)處理：在發(fā)熱超過38.5℃、腹瀉伴脫水、全麻手術(shù)和危象發(fā)生，或危重情況下，可增加氫化可的松劑量至50~100 mg/（m2·d）。
4.外生殖器矯形治療：對(duì)陰蒂肥大及陰唇融合的女性患兒，在代謝紊亂控制后，應(yīng)在出生后3~12個(gè)月盡早實(shí)施整形手術(shù)。
5.隨訪：治療初期需密切隨訪，每2周至1個(gè)月隨訪一次。代謝穩(wěn)定后，≤2歲每3個(gè)月一次；>2歲每3~6個(gè)月一次。每3~6個(gè)月測(cè)量身長(zhǎng)/身高，每年評(píng)估骨齡。氫化可的松劑量調(diào)節(jié)的重要指標(biāo)為17-OHP、雄烯二酮、睪酮及生長(zhǎng)速度。
五、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏癥是由于紅細(xì)胞膜G6PD缺陷，導(dǎo)致紅細(xì)胞抗氧化損傷功能下降，致紅細(xì)胞破壞并溶血的一種遺傳病?；純撼Ｒ蚴秤眯Q豆而發(fā)病，俗稱“蠶豆病”，部分重型患兒可發(fā)生新生兒重度高膽紅素血癥，或在誘發(fā)因素作用下引起溶血。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血G6PD活性或G6PD/6-磷酸葡萄糖脫氫酶（6-phosphogluconate dehydrogenase，6PGD）比值低于篩查實(shí)驗(yàn)室切值［12］。
（二）診斷［13］
1.血G6PD活性或G6PD/6PGD比值降低。
2.G6PD基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)［14］。
（三）治療及預(yù)防
1.治療：無癥狀時(shí)無需治療。若出現(xiàn)溶血癥狀，根據(jù)膽紅素及貧血程度，給予降膽紅素治療，貧血嚴(yán)重者輸入G6PD活性正常的血液治療［15］。
2.預(yù)防：避免食用蠶豆及其制品，避免接觸樟腦丸等日常用品，避免使用氧化型藥物，包括磺胺甲氧嗪、磺胺吡啶、磺胺異惡唑、呋喃唑酮、安痛定、阿司匹林等藥物。
六、希特林蛋白缺乏癥
希特林蛋白缺乏癥是由于編碼天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白（希特林蛋白）基因缺陷所致的尿素循環(huán)障礙疾病，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床主要表現(xiàn)為圓臉、黃疸、低蛋白血癥、肝損害、凝血功能障礙等。串聯(lián)質(zhì)譜篩查指標(biāo)為瓜氨酸（citrulline，Cit），部分患兒新生兒篩查時(shí)血Cit正常，提示串聯(lián)質(zhì)譜篩查可出現(xiàn)假陰性。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血Cit增高，伴或不伴有甲硫氨酸（methionine，Met）、Phe、Tyr及精氨酸（argine，Arg）增高。
（二）診斷
1.血Cit增高，伴或不伴有Met、Arg、Tyr及Phe增高，部分患兒伴有多種?；鈮A增高［16］。
2.尿4-羥基苯乳酸及4-羥基苯丙酮酸增高。
3.其他生化檢測(cè)：甲胎蛋白顯著增高，直接膽紅素、總膽汁酸和肝酶升高；血糖降低、白蛋白降低及凝血功能障礙。
4.SLC25A13基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療
給予無乳糖富含中鏈甘油三脂配方營(yíng)養(yǎng)粉，補(bǔ)充脂溶性維生素，多數(shù)癥狀可在1歲內(nèi)緩解［17］。
七、楓糖尿病
楓糖尿病是由于支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體缺陷導(dǎo)致血亮氨酸（leucine，Leu）、異亮氨酸、纈氨酸（valine，Val）和別異亮氨酸代謝受阻、支鏈α-酮酸在體內(nèi)蓄積引起的氨基酸代謝病，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床上主要表現(xiàn)為嗜睡、昏迷、驚厥、肌張力增高、酮癥酸中毒、低血糖、尿液或汗液有楓糖漿味等。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血Leu、Val、Leu/Phe及Val/Phe增高。僅血Leu及Leu/Phe增高也需要召回。
（二）診斷
1.血Leu、Val、Leu/Phe及Val/Phe增高。
2.尿2-羥基異戊酸、2-酮異戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異己酸增高。
3.BCKDHA、BCKDHB、DB或DLD基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療
1.急性期治療：限制蛋白質(zhì)攝入，給予不含Leu、異亮氨酸及Val的特殊營(yíng)養(yǎng)粉治療，靜脈滴注左卡尼汀、葡萄糖及脂肪乳劑供能。試用維生素B1 100~300 mg/d，有效者Leu可下降50%以上［18］。
2.穩(wěn)定期治療：（1）限制蛋白質(zhì)攝入，給予不含Leu、異亮氨酸及Val的特殊營(yíng)養(yǎng)粉，高效足夠熱量和營(yíng)養(yǎng)，定期檢測(cè)支鏈氨基酸濃度及體格和智力發(fā)育［19］；（2）藥物治療：左卡尼汀及維生素B1（有效患兒）。
3.肝移植：病情嚴(yán)重、反反復(fù)作者可考慮肝移植，但不能逆轉(zhuǎn)慢性腦損傷。
八、同型半胱氨酸血癥
同型半胱氨酸血癥是Met代謝過程中酶缺乏導(dǎo)致血HCY濃度增高的一種氨基酸代謝病。同型半胱氨酸血癥分為3型，分別由于胱硫醚β合成酶（CBS基因編碼）缺乏（Ⅰ型）、甲硫氨酸合成酶（MTR基因編碼）缺乏（Ⅱ型）及亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR基因編碼）缺乏（Ⅲ型）所致，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床主要表現(xiàn)為晶體脫位、血管病變、骨骼異常和智力發(fā)育障礙。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血 Met及Met/Phe增高，或Met降低。
（二）診斷［20, 21］
1.血HCY增高。
2.血Met及Met/Phe增高，或Met降低。Ⅰ型患兒血Met增高，Ⅱ型和Ⅲ型患兒血Met降低或正常。
3.CBS、MTR或MTHFR基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療［22, 23］
1.限制天然蛋白質(zhì)攝入量，Met增高患兒給予無Met特殊營(yíng)養(yǎng)粉飲食。
2.藥物治療：甜菜堿100~250 mg/（kg·d）、維生素B6 300~600 mg/d（少數(shù)患兒有效）、葉酸5~10 mg/d及甲鈷胺1 mg/d。
九、高甲硫氨酸血癥
高甲硫氨酸血癥主要由于體內(nèi)甲硫氨酸S-腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏所致，也可由甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏及S-腺苷同型半胱氨酸水解酶缺乏引起。大部分為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。患兒通常無癥狀，少數(shù)可有智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血Met及Met/Phe增高。
（二）診斷［24］
1.血Met持續(xù)增高（>60 μmol/L）及Met/Phe增高。
2.血HCY正?；蜉p度增高。
3.MAT1A、GNMT、AHCY或ADK基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療［21］
1.限制Met攝入量。
2.避免過量攝入高蛋白或富含Met的嬰兒營(yíng)養(yǎng)品。
3.Met明顯升高的患兒服用低Met的特殊營(yíng)養(yǎng)粉。
十、瓜氨酸血癥Ⅰ型
瓜氨酸血癥Ⅰ型是因精氨酸琥珀酸合成酶缺陷導(dǎo)致的高瓜氨酸血癥及高氨血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床表現(xiàn)可分為急性新生兒型或經(jīng)典型（反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難、嘔吐、腦水腫、抽搐、昏迷等）、遲發(fā)型、妊娠相關(guān)型和無癥狀型。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血Cit、Cit/Arg增高。
（二）診斷
1.血Cit、Cit/Arg增高。
2.尿乳清酸和尿嘧啶增高或正常。
3.ASS1基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療［25］
1.急性期治療：（1）限制蛋白質(zhì)攝入；（2）降血氨，應(yīng)用苯甲酸鈉、Arg及左卡尼汀，嚴(yán)重者需要血液透析或者腹膜透析治療；（3）糾正水電解質(zhì)紊亂，靜脈滴注葡萄糖。
2.穩(wěn)定期治療：（1）低蛋白飲食，高效熱量、維生素和微量元素需要量；（2）長(zhǎng)期應(yīng)用Arg、苯丁酸鈉及苯甲酸鈉等藥物治療。
十一、精氨酸血癥
精氨酸血癥是精氨酸酶1缺乏導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，嚴(yán)重患兒于新生兒早期發(fā)病，生后數(shù)天出現(xiàn)驚厥、肝損害，病死率高。嬰兒期至學(xué)齡期發(fā)病的患兒癥狀復(fù)雜，以智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙、驚厥為主要表現(xiàn)。發(fā)病年齡較晚者癥狀較輕，多由急性疾病誘發(fā)，常表現(xiàn)為進(jìn)行性痙攣性癱瘓、共濟(jì)失調(diào)和發(fā)育遲緩等，急性高血氨少見。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血Arg、Arg/鳥氨酸明顯增高。
（二）診斷
1.血Arg水平增高。
2.ARG1基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療
1.飲食療法：限制蛋白質(zhì)攝入和補(bǔ)充必需氨基酸，低Arg飲食［26］。
2.對(duì)于急性高氨血癥可應(yīng)用苯甲酸鈉和苯丁酸鈉促進(jìn)氨的排出。
十二、酪氨酸血癥Ⅰ型
酪氨酸血癥Ⅰ型是由于Tyr分解代謝中延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺乏導(dǎo)致血漿中Tyr增高所致，為常染色體隱性遺傳病，以肝大及肝功能損害及腎性佝僂病為主要臨床特征。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血Tyr、Tyr/Cit、Tyr/Phe及琥珀酸丙酮明顯增高。
（二）診斷
1.血Tyr、Tyr/Cit、Tyr/Phe及琥珀酸丙酮明顯增高。
2.尿琥珀酸丙酮、4-羥基苯丙酮酸、4-羥基苯乳酸及4-羥基苯乙酸增高。
3.其他生化檢測(cè)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶輕中度增高，血甲胎蛋白常顯著增高，血磷降低。
4.FAH基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療［27］
1.低Phe和低Tyr飲食。
2.尼替西農(nóng)治療：推薦初始劑量1 mg/（kg·d），分2~3次服用。
3.補(bǔ)磷治療。
4.飲食和藥物治療不佳者可行肝移植。
十三、MMA
MMA主要是由于基因變異導(dǎo)致甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或其輔酶鈷胺素代謝缺陷，體內(nèi)甲基丙二酰輔酶A代謝受阻，丙酰肉堿（propionylcarnitine，C3）、甲基丙二酸、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積引起的賊常見的有機(jī)酸代謝病，為常染色體隱性遺傳病。臨床分為單純型MMA（血HCY水平正常）及合并型MMA（血HCY水平增高）?；純褐饕憩F(xiàn)為嘔吐、嗜睡、驚厥、運(yùn)動(dòng)障礙、智力及肌張力低下等多系統(tǒng)損害。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
1.血C3、C3/乙酰肉堿（acetylcarnitine，C2）均增高。
2.血C3正常，C3/C2或C3/Met增高。
3.僅血C3增高，但C3/C2接近正常切值高限。
（二）診斷［28, 29, 30］
1.血串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)：C3及C3/C2增高，或者僅有C3/C2增高。合并型MMA常伴有Met水平下降，C3/Met增高。
2.尿氣相色譜質(zhì)譜檢測(cè)：甲基丙二酸增高，可伴有甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸及丙酰甘氨酸增高。
3.其他生化檢測(cè)：合并型MMA患兒血HCY增高。
4.基因檢測(cè)：?jiǎn)渭冃蚆MA檢測(cè)MMUT、MMAA、MMAB、MCEE、SUCLG1及SUCLA2等基因；合并型MMA檢測(cè)MMACHC、MMADHC、LMBRD1、HCFC1及ABCD4等基因。
（三）治療
1.急性期治療：限制天然蛋白質(zhì)攝入或給予不含異亮氨酸、Val、Met及蘇氨酸的特殊營(yíng)養(yǎng)粉，補(bǔ)充葡萄糖及脂肪乳供能，糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂，靜脈滴注左卡尼汀。依據(jù)年齡給予維生素B12 1~5 mg肌肉注射，每日一次，連續(xù)5 d，用藥前后進(jìn)行血C3、C3/C2、尿有機(jī)酸檢測(cè)，判斷維生素B12是否有效。
2.穩(wěn)定期治療：（1）單純型MMA可分為維生素B12無效型和維生素B12有效型。維生素B12無效型單純型MMA患兒需要控制天然蛋白質(zhì)攝入量，給予不含異亮氨酸、Val、Met及蘇氨酸的特殊營(yíng)養(yǎng)粉飲食，因長(zhǎng)期單獨(dú)使用特殊營(yíng)養(yǎng)粉喂養(yǎng)的患兒可導(dǎo)致必需氨基酸缺乏，一般不超過5 d，之后與天然蛋白質(zhì)混合喂養(yǎng)［31］。此外，還需要給予左卡尼汀50~200 mg/（kg·d）治療。維生素B12有效型單純型MMA患兒需要飲食治療及左卡尼汀治療，同時(shí)給予維生素B12治療。（2）合并型MMA患兒均對(duì)維生素B12有效，且效果較好，可以不給予飲食治療，但在急性期或治療初期可適當(dāng)給予飲食治療，同時(shí)需要維生素B12（羥鈷胺效果優(yōu)于其他類型的維生素B12）、左卡尼汀、甜菜堿、亞葉酸鈣或葉酸等藥物治療，Met降低者給予Met治療，并給予營(yíng)養(yǎng)支持［32］。
十四、PA
PA是由于丙酰輔酶A羧化酶活性缺乏，導(dǎo)致支鏈氨基酸和奇數(shù)鏈脂肪酸代謝受阻，體內(nèi)C3、丙酸、3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積的一種有機(jī)酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病?；純憾喑霈F(xiàn)拒食、嘔吐、嗜睡和驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
1.血C3和C3/C2均增高。
2.血C3正常，C3/C2增高。
3.僅血C3增高，但C3/C2接近正常切值高限。
（二）診斷［33］
1.血C3及C3/C2增高，或者僅有C3/C2增高，可伴甘氨酸增高。
2.尿3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸增高，可伴有丙酰甘氨酸或甲基巴豆酰甘氨酸增高。
3.PCCA或PCCB基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療［34, 35］
1.急性期治療：限制蛋白質(zhì)攝入或補(bǔ)充去除異亮氨酸、Val、Met、蘇氨酸的特殊營(yíng)養(yǎng)粉；糾正酸中毒，靜脈滴注左卡尼汀，補(bǔ)充葡萄糖、脂肪乳劑，補(bǔ)充液量及熱卡。
2.穩(wěn)定期治療：限制天然蛋白質(zhì)，補(bǔ)充去除異亮氨酸、Val、Met、蘇氨酸的特殊營(yíng)養(yǎng)粉或蛋白粉；避免治療過度導(dǎo)致必需氨基酸缺乏；給予高熱量飲食；左卡尼汀維持劑量為50~100 mg/（kg·d）［36］。
十五、IVA
IVA是由于Leu分解代謝中異戊酰輔酶A脫氫酶缺陷導(dǎo)致異戊酰肉堿（isovalerylcarnitine，C5）、異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸等代謝物在體內(nèi)蓄積所致的一種有機(jī)酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡和驚厥等，急性發(fā)病期間還可出現(xiàn)特殊的汗腳氣味，少部分患兒可能無癥狀。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血C5及C5/C2、C5/C3增高。
（二）診斷［37］
1.血C5及C5/C2、C5/C3增高。
2.尿異戊酰甘氨酸增高，可伴3-羥基異戊酸增高。
3.IVD基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療
1.急性期治療：限制蛋白質(zhì)飲食，給予不含亮氨酸的特殊營(yíng)養(yǎng)粉，靜脈滴注左卡尼汀，糾正水電解質(zhì)紊亂，靜脈滴注葡萄糖以提供熱量。
2.穩(wěn)定期治療：限制天然蛋白質(zhì)飲食，給予不含亮氨酸的特殊營(yíng)養(yǎng)粉。補(bǔ)充甘氨酸100~600 mg/（kg·d）和左卡尼汀50~200 mg/（kg·d）［38］。
十六、戊二酸血癥Ⅰ型
戊二酸血癥Ⅰ型是由于戊二酰輔酶A脫氫酶活性降低或缺失導(dǎo)致賴氨酸、羥賴氨酸及色氨酸分解代謝受阻，體內(nèi)戊二酰肉堿（glutarylcarnitine，C5DC）及戊二酸等代謝物在體內(nèi)異常蓄積的有機(jī)酸代謝病，屬于常染色體隱性遺傳病?；純褐饕憩F(xiàn)為巨顱及非特異性神經(jīng)系統(tǒng)損傷等。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血C5DC及C5DC/辛?；鈮A（octanoylcarnitine，C8）、C5DC/C3增高。
（二）診斷［39, 40］
1.血C5DC及C5DC/C8、C5DC/C3增高。
2.尿戊二酸顯著增高。
3.GCDH基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療［41］
1.飲食治療：限制天然蛋白質(zhì)，補(bǔ)充不含賴氨酸、色氨酸的特殊營(yíng)養(yǎng)粉。
2.藥物治療：左卡尼汀50~200 mg/（kg·d）；維生素B2 50~200 mg/d，少數(shù)患兒有效。
十七、多種羧化酶缺乏癥
多種羧化酶缺乏癥主要以神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚損害為特征，屬于常染色體隱性遺傳病，包括生物素酶缺乏癥（biotinidase deficiency，BTDD）及全羧化酶合成酶缺乏癥（holocarboxylase synthetase deficiency，HLCSD）。BTDD是由于生物素酶活性下降、生物素缺乏造成的代謝障礙。HLCSD是由于全羧化酶合成酶活性下降，不能催化以生物素為輔酶的羧化酶激活反應(yīng)導(dǎo)致。臨床主要表現(xiàn)為頑固性濕疹、肌張力減退、呼吸困難、發(fā)育遲緩、痙攣等，大齡兒童或青少年可出現(xiàn)四肢無力、輕度癱瘓等，部分患兒可無明顯癥狀。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血3-羥基異戊?；鈮A（3-hydroxyisovlerylcarnitine，C5OH）、C5OH/C3、C5OH/C8及C3/C2明顯增高，伴或不伴C3增高。
（二）診斷［42］
1.血C5OH顯著增高，C3增高或正常。
2.尿3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸、丙酮酸、乳酸、丙酰甘氨酸3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸櫞酸等不同程度增高。
3.酶活性及生物素測(cè)定：BTDD生物素酶活性明顯降低，HLCSD生物素酶活性正常。
4.HLCS或BTD基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療
1.終生生物素治療，推薦劑量為5~20 mg/d，少數(shù)患兒需100~200 mg/d［43］。
2.對(duì)癥支持治療：所有BTDD患兒和大多數(shù)生物素反應(yīng)性HLCSD患兒一般不需要限制飲食，但對(duì)于合并代謝性酸中毒或高氨血癥，或?qū)ι锼貎H部分反應(yīng)的HLCSD患兒在急性期需限制蛋白質(zhì)攝入、靜脈滴注左卡尼汀、補(bǔ)充葡萄糖等能量，糾正代謝危象。
十八、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥
3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥是由于MCCC1或MCCC2基因變異導(dǎo)致Leu降解代謝障礙的第17常染色體隱性遺傳病。多數(shù)患兒無明顯臨床癥狀，極少數(shù)可有低血糖或Reye綜合征樣癥狀。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血C5OH、C5OH/C2、C5OH/C3、C5OH/C8明顯增高。
（二）診斷
1.血C5OH、C5OH/C2、C5OH/C3、C5OH/C8升高。
2.尿3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸升高。
3.MCCC1或MCCC2基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療
1.大部分屬于良性患兒，不需要治療。C0降低者補(bǔ)充左卡尼汀。
2.有癥狀者可限制Leu飲食，適量補(bǔ)充必需氨基酸。
十九、PCD
PCD又稱肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙或肉堿攝取障礙，是由于細(xì)胞膜上高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC22A5）基因變異所致的一種脂肪酸β氧化代謝病，為常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為心臟、骨骼肌和肝臟等多系統(tǒng)損害癥狀。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)［44］
1.血C0下降。
2.血C0正常，但接近正常值下限，其他?；鈮A降低。
3.由于母源性肉堿缺乏較常見，建議召回新生兒同時(shí)采集母親血進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)，以除外母源性肉堿缺乏。
（二）診斷［44］
1.血C0下降，伴其他?；鈮A降低，排除母源性肉堿缺乏。
2.SLC22A5基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療［45］
1.避免過度饑餓和疲勞，防止低血糖發(fā)生。
2.補(bǔ)充左卡尼汀50~200 mg/（kg·d）。
3.母源性肉堿缺乏：嬰兒及母乳喂養(yǎng)的母親均應(yīng)口服左卡尼汀，嬰兒血C0恢復(fù)正常后即可停藥，母親繼續(xù)服用左卡尼汀。
4.多食富含左卡尼汀的食品，如牛肉及羊肉。
二十、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥
中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥是由于中鏈?；o酶A脫氫酶缺陷導(dǎo)致中鏈脂肪酸β氧化障礙的疾病，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床表現(xiàn)為多器官受損，包括肌肉、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等。急性發(fā)作時(shí)，患兒可有低酮性低血糖、嘔吐、抽搐、高氨血癥、嗜睡、昏迷等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可猝死。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血C8、C8/葵?；鈮A（decanoylcarnitine，C10）增高，伴或不伴己?；鈮A及葵烯?；鈮A增高。
（二）診斷［46, 47］
1.血C8升高顯著，C8/C10比值增高。
2.ACADM基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療
治療原則為避免低血糖、饑餓及勞累，急性發(fā)作期對(duì)癥處理。繼發(fā)性肉堿缺乏可適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼汀。
二十一、VLCADD
VLCADD是由于極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶功能缺陷所致的脂肪酸氧化代謝病，屬于常染色體隱性遺傳病。臨床上分為心肌病型、肝病型和肌病型。其中心肌病型發(fā)病賊早，預(yù)后賊差，病死率較高。早期治療干預(yù)可顯著改善患兒預(yù)后。
（一）新生兒篩查陽性召回標(biāo)準(zhǔn)
血肉豆蔻烯酰基肉堿（myristoleylcarnitine，C14∶1）、C14∶1/辛烯酰基肉堿（octenoylcarnitine，C8∶1）及C14∶1/棕櫚酰基肉堿（palmitoylcarnitine，C16）增高，伴或不伴其他?；鈮A增高。
（二）診斷［48］
1.血C14∶1、C14∶1/C8∶1、C14∶1/C16增高，伴或不伴其他?；鈮A增高。
2.尿己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，輕癥可無二羧酸尿癥。
3.ACADVL基因檢測(cè)到變異位點(diǎn)。
（三）治療
治療原則是避免饑餓、長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)及勞累；高碳水化合物和低脂飲食，尤其是限制長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝入，補(bǔ)充中鏈甘油三酯。無癥狀無需飲食干預(yù)。肉堿降低者可適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼?。?9, 50］。
目前新生兒遺傳代謝病篩查的疾病有數(shù)十種，經(jīng)相關(guān)專業(yè)的專家討論，對(duì)我國(guó)常見的20種新生兒篩查疾病的陽性召回標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則形成本共識(shí)，以助于規(guī)范全國(guó)新生兒疾病篩查中心對(duì)篩查疾病的診斷及治療，提高國(guó)內(nèi)遺傳代謝病的篩查及診治水平。
（韓連書 楊茹萊 黃新文 楊艷玲 孔元原 鄒卉 黃永蘭 執(zhí)筆）
參加本共識(shí)制定人員（按單位及姓氏漢語拼音排序）：北京大學(xué)先進(jìn)醫(yī)院（楊艷玲）；重慶市婦幼保健院（苗靜琨）；佛山市婦幼保健院（蘇晞）；福建省婦幼保健院（徐兩蒲）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（陸煒、周文浩）；廣東省婦幼保健院（江劍輝）；廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院（羅靜思）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（黃永蘭）；國(guó)家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心、北京醫(yī)院（王治國(guó)）；湖北省婦幼保健院（王維鵬）；湖南省婦幼保健院（鄢慧明）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（梁雁、羅小平）；內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院（王曉華）；三亞市婦幼保健院/三亞市婦女兒童醫(yī)院（王潔）；山東先進(jìn)醫(yī)科大學(xué)附屬濟(jì)南婦幼保健院（鄒卉）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（田國(guó)力、鄒琳）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（顧學(xué)范、韓連書）；深圳市婦幼保健院（文偉）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院（孔元原）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（黃倬、俞丹）；四川省婦幼保健院（歐明才）；西北婦女兒童醫(yī)院（強(qiáng)榮）；廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院（周裕林）；云南省先進(jìn)人民醫(yī)院（章印紅、朱寶生）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（黃新文、楊茹萊、趙正言）
引用本文：
中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)出生缺陷預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)新生兒遺傳代謝病篩查學(xué)組. 新生兒篩查遺傳代謝病診治規(guī)范專家共識(shí)[J]. 中華新生兒科雜志, 2023, 38(7): 385-394. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.07.001.
利益沖突所有作者聲明無利益沖突
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(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
