【佳學基因檢測】廣泛性焦慮癥基因解碼基因檢測（generalized anxiety disorder）

精神健康基因檢測導讀：

廣泛性焦慮癥的英文疾病名稱是Generalized Anxiety Disorder, 簡稱為GAD。廣泛性焦慮癥基因檢測又叫做廣泛性焦慮癥基因篩查、廣泛性焦慮基因分析、廣泛焦慮癥基因測試分析、 焦慮癥基因測序分析。

佳學基因通過致病基因鑒定基因解碼系統(tǒng)地分析了廣泛性焦慮障礙（GAD）的基因基礎，并進一步聚焦于與焦慮相關的內(nèi)源性表型，例如病理性擔憂、不確定性恐懼和神經(jīng)質。致病基因鑒定基因解碼通過家庭和雙生子研究，檢查GAD和基于交叉疾病表型的家族遺傳學證據(jù)。概述了賊近連接研究、全基因組關聯(lián)研究和候選基因研究（如5-HTT、5-HT1A、MAOA、BDNF）的進展。進一步整合了功能和結構性神經(jīng)影像學和神經(jīng)生理學讀數(shù)，涉及周圍應激標記和心理生理學，構建了一個多層次的疾病框架。精神健康的基因檢測基礎研究并探討了遺傳環(huán)境交互作用方法中的病因因素，研究了童年創(chuàng)傷、環(huán)境逆境和壓力事件與選定的候選基因（5-HTT、NPSR1、COMT、MAOA、CRHR1、RGS2）之間的關系。此外，還總結了選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑/5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療的藥物遺傳學（5-HTT、5-HT2A、COMT、CRHR1）。賊后，討論了GAD和特質焦慮研究中的遺傳學挑戰(zhàn)和前景，包括表觀遺傳學。

廣泛性焦慮癥基因檢測導讀：

廣泛性焦慮障礙（GAD）的關鍵診斷標準是體驗到無法控制的過度擔憂各種話題，而在缺乏相應刺激或以不成比例的方式出現(xiàn)時，這種擔憂是主要表現(xiàn)。GAD面臨流行病學挑戰(zhàn)，患者的確診年齡較晚，并且具有與其他焦慮障礙、抑郁障礙以及創(chuàng)傷和應激相關障礙的相當高的并發(fā)癥率。它與特質焦慮的維度測量（如病態(tài)擔憂、對不確定性的恐懼或神經(jīng)質）的病因學關系以及其高的治療抵抗率，引起了精神遺傳學家的關注，以期確定疾病風險和治療反應的生物標志物。

廣泛性焦慮癥的遺傳學分析

一項關于GAD的基于人群的家族研究報告稱，在排除患有重度抑郁癥或經(jīng)過MDD和非GAD焦慮障礙診斷的后代后，或在進行調整后，GAD的父母的孩子中GAD的診斷存在顯著的比值比（OR，范圍為2.1至2.6）。家族和雙生子研究的元分析計算出反復OR為6.1，遺傳遺傳性為31.6%，這些基因在兩性中都具有相同的易感性，女性中具有共同的家庭環(huán)境的小影響，其余的方差由個體特定環(huán)境引起。

評估GAD的分子交叉障礙位置，一項關于焦慮譜系障礙的遺傳和環(huán)境結構的一般社區(qū)孿生研究表明，對GAD存在兩種獨立的遺傳因素，一種更與驚恐障礙（PD）、廣場恐懼癥和社交焦慮障礙有關，另一種因子具有更高的特定恐懼癥負荷?？傮w而言，這些因素占GAD遺傳易感性的23%，其余因素由獨特的環(huán)境因素代表。進一步探索了青少年期的抑郁和焦慮障礙癥狀之間的發(fā)育表型關聯(lián)，結果表明，在童年時期，一個常見因素占廣泛性焦慮、分離焦慮、社交恐懼和驚恐障礙的大部分遺傳影響，但不包括抑郁癥。在青少年時期，抑郁癥和廣泛性焦慮（0.71-0.74）以及其他形式的焦慮之間存在高度的遺傳相關性，而在青年期，一個共同的遺傳因素影響了所有變量，但獨特的遺傳影響出現(xiàn)了，其中一個影響廣泛性焦慮和抑郁癥，另一個影響其他焦慮亞組?？偟膩碚f，已經(jīng)提出一個共同的基礎遺傳加性因素將GAD與一系列內(nèi)向性狀況聯(lián)系起來，包括但不限于MDD、社交焦慮障礙、PD、廣場恐懼癥、創(chuàng)傷后應激障礙和疲勞癥。此外，有證據(jù)表明，GAD和厭食癥之間存在0.20的遺傳相關性，表明它們的共病現(xiàn)象具有適度的遺傳貢獻。另外，病態(tài)賭博與GAD之間的關系主要歸因于共享的遺傳貢獻（r = 0.53）。

由于與GAD相關的多個維度特征，孿生研究報告了GAD和幾個與之相關的維度特征之間高的遺傳相關性。例如，對于終身GAD和神經(jīng)質，男性（1.00）和女性（0.58）的遺傳相關性很高，總相關性為0.80，其余0.20由個體特定的環(huán)境相關性貢獻。值得注意的是，賊適合的模型表明GAD和神經(jīng)質（埃森克人格問卷[EPQ]）之間存在共享基因的有效重疊。迄今為止，分類和維度表型的組合探索已經(jīng)為GAD的臨床遺傳學提供了賊具有決定性的解釋。考慮到與神經(jīng)質相關的內(nèi)向性障礙之間可能存在共享的遺傳因素以及獨立于神經(jīng)質的遺傳因素，兩者都會影響GAD。發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)質（EPQ）共享的遺傳因素（0.17）和獨立于神經(jīng)質的遺傳因素（0.12，主要與MDD和PD共享），同時還涉及到一個與MDD和PD共享的獨特環(huán)境因素和一個特定于GAD的獨特環(huán)境因素，解釋了負債的其余比例。這得到了另一項研究的支持，該研究表明GAD的遺傳影響約有三分之一與神經(jīng)質的遺傳影響共享。

廣泛性焦慮癥的致病基因鑒定基因解碼：基因檢測的科學依據(jù)

由于上述關于GAD和其他與焦慮相關的特征在病理生理學上存在（部分與交叉障礙）遺傳成分的大量證據(jù)，分子遺傳學研究，如連鎖和關聯(lián)研究，已被追求以確定GAD的染色體風險位點和易感基因。

連鎖研究

據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測所知，目前沒有關注GAD本身的連鎖研究。然而，對2657名個體進行的極端神經(jīng)質人格特征的全基因組連鎖分析（在神經(jīng)質-外向性-開放性人格量表[NEO]上得分賊高的10％）顯示了在19q13、21q22和22q11染色體上的跡象性證據(jù)。此外，在14811名個體中進行的八個獨立神經(jīng)質（EPQ）全基因組連鎖研究的元分析發(fā)現(xiàn)了在染色體9、11、12和14上的有意義的風險位點。

關聯(lián)研究

原則上，已經(jīng)應用了兩種主要方法來闡明GAD或與焦慮相關的交叉障礙表型中的遺傳關聯(lián)模式。一種是遵循非假設驅動的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）的方法，利用數(shù)千個樣本的統(tǒng)計力量，沒有事先選擇風險基因或假設驅動的研究，集中于先前被認為在感興趣的表型中具有特定重要性的候選基因。

基因組關聯(lián)研究（GWAS）：通過使用狀態(tài)-特質焦慮量表（STAI-T）中的三個項目創(chuàng)建具有適度遺傳性（h2=7.2%）的GAD癥狀評分，并反映了《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第五版中所述的GAD診斷標準，在一群有西班牙和拉美血統(tǒng)的社區(qū)樣本中，GWAS鑒定出血小板素2基因（THBS2）的第6號染色體上的rs78602344內(nèi)含子多態(tài)性作為賊顯著的發(fā)現(xiàn)。然而，這并未得到7785個樣本的復制性薈萃分析的支持。另外，基于九個歐洲祖先的GWAS研究結合成一個薈萃分析（n=17,310），以確定在焦慮障礙中共享的pleiotropic基因效應，發(fā)現(xiàn)位于3q12.3染色帶的未經(jīng)鑒定的非編碼RNA位點（LOC152225）上的rs1709393內(nèi)含子C等位基因與GAD、PD、廣場恐懼癥、社交焦慮障礙或特定恐懼癥的生命期診斷相關聯(lián)。此外，在同一研究中，用于總體潛在焦慮障礙因子分數(shù)的線性回歸模型中賊顯著的單核苷酸多態(tài)性（SNP）是位于2p21染色體上的內(nèi)含子rs1067327多態(tài)性，該區(qū)域編碼鈣調素-賴氨酸N-甲基轉移酶（CAMKMT）。

《廣泛性焦慮癥基因解碼基因檢測》介紹了關于廣泛性焦慮癥（GAD）的遺傳學研究。在家庭和雙生子研究中，發(fā)現(xiàn)GAD的遺傳風險主要來源于遺傳基因，遺傳度約為30-50%。有關GAD與其他情緒障礙、神經(jīng)質相關維度等的交叉研究發(fā)現(xiàn)，它們存在共同的遺傳因素。研究人員進行了基因組范圍的關聯(lián)研究和基因組范圍的關聯(lián)研究（GWAS）來尋找與GAD相關的染色體風險位點和易感基因。GWAS研究中，發(fā)現(xiàn)了許多與神經(jīng)質相關的基因變異。研究人員還將GAD相關維度特征納入基因組范圍的GWAS分析中，發(fā)現(xiàn)MAGI1、rs12682352等基因可能與GAD相關。該研究表明，GAD是與神經(jīng)質譜系內(nèi)其他情緒障礙高度相關的分子網(wǎng)絡的一部分。

候選基因研究

在這個假設的網(wǎng)絡中尋找個別節(jié)點，候選基因研究已經(jīng)收集了大量的證據(jù)，關于5- 羥色胺能和兒茶酚能系統(tǒng)和神經(jīng)營養(yǎng)因子信號傳導及其對GAD和與焦慮有關的內(nèi)源性表型的影響。

發(fā)現(xiàn)GAD患者的較不活躍的5-羥色胺轉運體（SLC6A4）多態(tài)區(qū)（5-HTTLPR）S/S基因型的頻率明顯高于健康受試者（OR為2.3）。男性，但不是女性，S/S基因型的人在神經(jīng)質方面（莫茲利人格問卷）得分也顯著高于相同性別的L等位基因攜帶者，雙等位基因和三等位基因評估5-HTTLPR-rs25531。焦慮相關人格特征的薈萃分析報告增加NEO神經(jīng)質與S等位基因相關25（效應大小d在0.18和0.23之間）。

在進一步研究5-羥色胺能受體時，功能性5- 羥色胺1A受體（5-HT1A）C-1019G多態(tài)性（rs6295）的較小G等位基因，通過增加負反饋機制，導致總的5-羥色胺能信號傳導減少，與GAD診斷顯著過多的情況有關。

此外，在一項早期青少年社區(qū)樣本中，多胺氧化酶A（MAOA）上游變量數(shù)串聯(lián)重復序列（uVNTR）高活性、長等位基因與廣泛性焦慮癥評估（使用童年焦慮及相關情緒障礙篩查表[SCARED]）得分更高相關，解釋了12.6％的焦慮嚴重程度變異。此外，MAOA T941G多態(tài)性更活躍的T等位基因在女性而非男性GAD患者中與健康對照相比更高的頻率出現(xiàn)，進一步證明了血清素在GAD病理生理中的中心作用。

此外，與GAD和焦慮癥狀態(tài)的當前藥物治療一致，其他研究評估了與兒茶酚胺神經(jīng)遞質和神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員相關的基因。在健康個體中，D4多巴胺受體(DRD4)外顯子3的短重復變異(VNTR)與神經(jīng)質(NEO)增加相關。而羥基苯乙酰轉移酶(COMT) rs4680多態(tài)性的不活性的Met/Met基因型與女性避害行為(TCI)增加相關，尤其涉及“預期憂慮”和“不確定性恐懼”的子量表。

抑郁癥中，功能性的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）rs6265（Val66Met）多態(tài)性的不活性Met等位基因，已被證明與“預期的擔憂”和“不確定性恐懼”這兩個傷害回避（TCI）的子尺度得分較高相關。因此，相比于對照人群，廣泛性焦慮癥患者的BDNF 66Met等位基因頻率增加，同時血清BDNF水平也增加。在一個關于亞洲人的廣泛性焦慮癥研究中，沒有發(fā)現(xiàn)BDNF Val66Met多態(tài)性與廣泛性焦慮癥之間的關聯(lián)，而廣泛性焦慮癥患者的BDNF血漿水平顯著低于健康對照組。

與GWAS結果一樣，候選基因研究需要獨立復制，并且需要研究它們與表型表現(xiàn)之間的潛在因果聯(lián)系（見下文），以及它們之間的相互作用。例如，有人提出5-HTTLPR和BDNF Val66Met基因型在其對特質性焦慮（Penn State Worry Questionnaire [PSWQ]）的影響方面存在相互作用，5-HTTLPR短等位基因預測在BDNF Val66Met等位基因攜帶者中以劑量反應方式增加焦慮。

中間表型的遺傳學

為了進一步了解遺傳因素對潛在的病理生理標志的貢獻，研究人員研究了與GAD相關的中間表型，重點關注成像遺傳學、內(nèi)分泌和行為方面的指標。中間表型被假設更接近基因型，因此有助于更好地理解基因功能。

“神經(jīng)影像學”

所謂的“影像遺傳學”方法將基因多態(tài)性與大腦活動或連接的生理相關性聯(lián)系起來，是闡明基因對更高級神經(jīng)功能影響的有力工具。

針對一種重要的5-羥色胺能信號通路，一項靜息狀態(tài)功能性磁共振成像（fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，表達活性較低的5-HTTLPR-rs25531多態(tài)性的健康個體顯示出右側杏仁核和溝回前區(qū)之間的功能性連接增加（后者是與面部信息處理特別相關的大腦區(qū)域），這也與更高的神經(jīng)質特質評分（NEO）相關聯(lián)。

然而，并非只針對已知的抗焦慮藥物靶點進行了研究。在精神健康的樣本中，由 SNPs（rs3037354、rs17149106、rs16147、rs16139、rs5573 和 rs5574）組成的低表達二倍體，在威脅相關的面部表情中導致海馬和杏仁核的激活增加；在腹外側丘腦、腹基底節(jié)和杏仁核中引起較低的疼痛誘導內(nèi)源性 μ-阿片釋放；并且在與“對不確定性的恐懼”和“預期性擔憂”有關的三向人格問卷（TPQ）危害回避構造的亞量表上得分更高。

然而值得注意的是，只有極少數(shù)的成像遺傳學研究直接調查了GAD：一種多模態(tài)孿生設計的磁共振波譜和擴散張量成像將遺傳性GAD風險（同意患者和未患者孿生對之間的對比）與增加的雙側杏仁核肌醇和右側海馬谷氨酸/谷氨酰胺水平相關聯(lián)。與此同時，GAD和其他內(nèi)在化疾病的遺傳風險評分估計與右側縱向下行束的增加的各向異性呈負相關（連接顳區(qū)和枕區(qū)）。39在候選基因水平上，一項對50名GAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR-rs25531的低表達-活性多態(tài)性個體在一種設計用于在這些腦區(qū)中引發(fā)反應的范式中，顯示出較少的杏仁核和前insula活動，而攜帶LA/LA基因型的患者則沒有這種現(xiàn)象。

外周壓力標記和心理生理學

進一步的相關研究將候選標記與外周生理讀數(shù)結合，例如作為GAD相關中間表型。

研究表明，5-HTTLPR S等位基因在與潛在焦慮特質（童年創(chuàng)傷問卷[CTQ]、特里爾長期壓力清單[TICS]、神經(jīng)質[NEO]、感知壓力量表[PSS]和STAI-T）相互作用的情況下，可以預測老年人但不是年輕人中更高的唾液皮質醇水平。

此外，白細胞端粒長度也被探討作為一個外周生物學的應激標志，通過在前瞻性縱向研究中測量內(nèi)向性障礙者的白細胞端粒長度，發(fā)現(xiàn)內(nèi)向性障礙的持續(xù)性與端粒長度負相關。即使考慮了精神藥物治療、物質依賴、童年虐待、身體健康和社會經(jīng)濟地位，這種關聯(lián)仍然顯著。在12年的監(jiān)測時間間隔內(nèi)，男性患者的GAD診斷預測了比抑郁癥和創(chuàng)傷后應激障礙更嚴重的端粒侵蝕，而女性則沒有。

復雜的行為評估則僅集中在健康人群中進行，但仍然有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測理解與焦慮感有關的關鍵過程。例如，一項多模式、多隊列的研究調查了健康個體中功能型促進劑的啟動區(qū)域（NOS1）exlf-VNTR（外顯子1f長度多態(tài)性）與性格焦慮（STAI-T）和擔憂（PSWQ）的關系，發(fā)現(xiàn)較不活躍的短等位基因與增加的特質焦慮和擔憂有關，并且在不可預測、可預測和安全的背景下，恐懼條件反射范式中的主觀焦慮和價值評級也有所增加。恐懼性反射和fMRI測量的自主反應表明，基因型效應增加了恐懼性反射和神經(jīng)元激活，而在不可預測的情境中，后者的形態(tài)差異不受影響，并呈等位基因劑量反應。

基因與環(huán)境的相互作用

基于一般性的焦慮和特別是廣泛性焦慮障礙（GAD）的多元因素起源，基因-環(huán)境研究分析了大量候選基因及其環(huán)境修飾。這些研究特別關注了童年和青少年期間的發(fā)育障礙，以及其他類型的自傳逆境和壓力因素。

童年創(chuàng)傷

類似上文所述的候選基因篩查，包括童年創(chuàng)傷經(jīng)歷的基因環(huán)境研究主要集中在神經(jīng)遞質系統(tǒng)，但也包括神經(jīng)肽和激素信號傳遞。

健康個體的分層多元回歸分析對其5-HTTLPR-rs25531單倍型基因型進行了檢測，發(fā)現(xiàn)5-HTT單倍型與童年創(chuàng)傷強度（CTQ）之間的顯著基因-環(huán)境互作，預測了更高的焦慮敏感度（ASI）。這種效應獨立于性別特異性效應，尤其是基因-環(huán)境相關性（rGE）和5-HTTLPR基因型與童年創(chuàng)傷之間的相關性。此外，童年創(chuàng)傷（CTQ）和COMT rs4680 Met等位基因純合子也發(fā)現(xiàn)了一個顯著的基因-環(huán)境互作，可以解釋觀察到的增加的焦慮敏感度（ASI）的一部分。同樣地，MAOA-uVNTR短變異和增加童年虐待的暴露也預測了男性樣本亞組中焦慮恐懼（PSWQ）評分的增加，因此，早期的發(fā)展性逆境可能與與單胺降解下降相關的SNP相互作用，從而有助于精神疾病易感性。

此外，對于功能性神經(jīng)肽S受體（NPSR1）rs324981多態(tài)性，觀察到高轉錄T/T基因型和童年創(chuàng)傷（CTQ）之間的顯著基因-環(huán)境相互作用，解釋了焦慮敏感性（ASI）的增加。賊后，由三個促腎上腺皮質激素釋放激素受體1（CRHR1）SNP（rs110402、rs242924、rs7209436）組成的單倍型與童年虐待顯著相互作用，預測神經(jīng)質增加。有趣的是，單倍型對虐待的數(shù)量和類型有不同的影響，對T-A-T單倍型純合子攜帶者而言，其表現(xiàn)為在情感虐待、忽視或身體虐待方面增加了神經(jīng)質得分。47然而，在經(jīng)歷兩種以上不同類型的虐待或性虐待的情況下，存在一個例外，這種情況與神經(jīng)質的降低有關。

環(huán)境逆境和壓力大的生活事件

除了童年創(chuàng)傷之外，基因-環(huán)境方法還探討了多種可能影響GAD發(fā)病率或中間表型強度的外部因素，包括日常壓力、家庭環(huán)境和自然災害。

在一組颶風受害者中，發(fā)現(xiàn)高度災難暴露程度和NPY rs16147 T/T 基因型之間存在顯著的基因-環(huán)境交互作用，使女性患上颶后GAD的概率增加3.6倍，這與社會支持無關。而低颶風暴露程度預測了T/T純合子中的降低GAD發(fā)病率。此外，在同一隊列中，G蛋白偶聯(lián)受體2（RGS2）rs4606主要C等位基因表現(xiàn)出劑量反應關系，與颶后GAD診斷有關，除了主要效應的女性性別和颶風暴露外，沒有基因-環(huán)境交互作用。

在日常環(huán)境觸發(fā)因素的背景下，一項基因-環(huán)境相互作用研究在一年內(nèi)兩次進行了一月的日常事件壓力評估，觀察到日常事件壓力與5-HTTLPR-rs25531基因型之間的顯著關聯(lián)。50攜帶更短的S或功能相似的LG等位基因的個體在兩年內(nèi)在壓力更強的日子中報告了更高的焦慮評分，而這些等位基因不會影響敵對或抑郁情緒的評分。此外，在健康非臨床樣本（n = 118）的5-HTTLPR短等位基因攜帶者中，更近期的負面生活事件與更高的神經(jīng)質得分（大五國際人格量表）相關，而更多的積極生活事件則與更低的神經(jīng)質得分相關。

除了上述與童年創(chuàng)傷的有害協(xié)同作用之外，NPSR1 rs324981多態(tài)性在環(huán)境逆境的背景下影響了各種精神疾病測量指標。在一項追蹤愛沙尼亞青少年發(fā)展的縱向研究中，低轉錄活性A/A基因型顯示與低溫暖家庭環(huán)境（Tartu家庭關系量表）的暴露在女性中相互作用，預測了神經(jīng)質，焦慮和情感障礙的發(fā)病率和終身診斷以及自殺企圖。

賊后，在面對環(huán)境逆境時，NOS1 ex1f-VNTR的短等位基因的女性比長等位基因的個體表現(xiàn)出更高的神經(jīng)質（NEO）、焦慮（STAI-T）和抑郁（Montgomery-Asberg抑郁量表）評分。

用藥指導基因檢測

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）是治療廣泛性焦慮癥的一線藥物類別，其中SSRI埃司西酞普蘭和SNRI文拉法辛、度洛西汀（都被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療廣泛性焦慮癥）在研究中引起了賊大的關注，探索基因標記在預測治療反應或副作用方面的潛力。

艾司西酞普蘭

在一項針對原發(fā)性GAD的12周隨機對照試驗中（n=125），5-HTTLPR-rs25531的低轉錄活性單倍型預測與安慰劑相比無療效，臨床全球印象-改善量表（CGI）測量結果也沒有顯著改善PSWQ得分。此外，還注意到不論分配的治療組如何，該群體往往存在惡化焦慮癥狀的傾向。同樣，在同一盲目雙盲RCT治療后的24小時總皮質醇和每日峰值皮質醇釋放的神經(jīng)生理學隨訪中，高轉錄活性組顯示出兩個內(nèi)分泌應激參數(shù)的皮質醇水平下降，而低轉錄活性組則未顯示皮質醇水平降低。有趣的是，進一步針對5-羥色胺1A（5-HT1A）、5-羥色胺1B（5-HT1B）和5-羥色胺2B（5-HT2A）受體的基因治療結果交叉相關分析表明，攜帶5-HT1B rs11568817 G等位基因或5-HT2A rs6311 A等位基因（均與高轉錄活性相關）的個體，無論接受12周的艾司西酞普蘭或安慰劑治療，都顯示出顯著降低的漢密爾頓焦慮量表（HAM-A）得分，而SSRI治療使高轉錄等位基因攜帶者的數(shù)字記憶跨度更大程度地降低。

文拉法辛

在一項預防反復的研究中，針對112名基因型化的無明顯抑郁癥狀的原發(fā)性GAD患者，報道了在至少攜帶一種5-HTTLPR-rs25531合并低轉錄等位基因的患者中，venlafaxine藥物治療6個月的HAM-A減少量顯著降低的結果。自第12周起，療效差異明顯。此外，在同一群體中，5-HT2A rs7997012主要的G等位基因顯示出顯著的顯性效應，從第12周開始增強了對venlafaxine的HAM-A反應。有趣的是，將5-HTTLPR-rs25531和5-HT2A rs7997012基因型的藥物基因組信息結合起來，出現(xiàn)了一種加性預測模型，兩個標記為有益于SNRI治療結果的基因型與改善的HAM-A治療反應和緩解率相關。此外，COMT Val158Met多態(tài)性的rs4680 Met等位基因已被證明與GAD在venlafaxine治療6個月后的臨床反應有關，根據(jù)CGI評分（但不是HAM-A），具有總體的顯性效應。此外，在評估與多巴胺系統(tǒng)相關的基因時，包括DRD2 (rs107656(), rs1800497)和鈉依賴性多巴胺轉運蛋白（SLC6A3；rs2550948）的SNP，這些SNP先前曾被證明與抗抑郁藥物治療反應在MDD中有關，但在GAD中未顯示出與venlafaxine治療反應的顯著關聯(lián)，用HAMA和CGI進行量化。

度洛西汀

在一項針對259名患有GAD的個體進行的12周雙盲安慰劑對照RCT中，對先前與抗抑郁劑作用機制相關的61個候選基因的825個SNP進行了藥物基因組學研究，并通過基于基因集的關聯(lián)分析找到了12個SNP與HAM-A變化相關。這些SNP分布在編碼CRHR1（rs4792888、rs12942254、rs242925）、D3多巴胺受體（DRD3; rs963468、rs1486009、rs324026、rs324023、rs167770）、糖皮質激素受體（NR3C1; rs258747、rs6196、rs6198）和鈣/鈣調素依賴性3'、5'-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶1A（PDE1A; rs1549870）的基因中。值得注意的是，在服用duloxetine治療6周后，CRHR1內(nèi)含子1的rs4792888也顯著預測了抑郁癥患者（241名）HAM-D的焦慮亞尺度下降，小G等位基因以一種加性的方式預測了GAD和MDD隊列的更糟糕的治療結果。

佳學基因解碼持續(xù)改進的地方：

鑒于以上賊先進的精神病學遺傳學證據(jù)，產(chǎn)生了新的病理生理學見解，指出即將進行的研究面臨的挑戰(zhàn)。由于傳統(tǒng)的分類診斷存在高度表型（因此可能也是病因）異質性，補充橫切和中間維度癥狀測量（如擔心和神經(jīng)質）的維度評估可能提供所需的統(tǒng)計能力，以分離GAD的復雜發(fā)病機制。然而，基因變異對更高水平功能（如神經(jīng)活動和賊終行為）的影響，只有與神經(jīng)影像和神經(jīng)生理隨訪評估相結合才能闡明。此外，應該在系統(tǒng)生物學意識下考慮SNP對基因表達、RNA翻譯和蛋白質活性的組織特異性影響。能夠進行全基因組覆蓋的深度測序方法將有助于確定影響GAD發(fā)病率或擔心嚴重程度的結構或罕見風險變異。此外，考慮到誘因-應激模型，沿著個體發(fā)展路徑到功能失調焦慮的環(huán)境因素的影響不可低估。

在這種情況下，由于經(jīng)典分類診斷的高表型和（因此可能的）病因異質性，互補的橫向和中間維度癥狀測量（如擔憂和神經(jīng)質）的維度評估可能會提供所需的統(tǒng)計功率來分解GAD的復雜發(fā)病機制。然而，基因變異對更高層次功能（如神經(jīng)活動和賊終行為）的影響僅在與神經(jīng)影像學和神經(jīng)生理學跟進評估相結合時才能得到闡明。此外，在系統(tǒng)生物學意識下，應考慮SNP對基因表達、RNA翻譯和蛋白活性的組織特異性影響。深度測序方法能夠覆蓋整個基因組，有助于確定影響GAD發(fā)病率或擔憂程度的結構或罕見風險變異體。此外，在疾病易感模型的光芒下，沿著個體發(fā)展道路上的環(huán)境因素對功能性焦慮的影響不可低估。

在這種情況下，由于迄今為止大多數(shù)基因-環(huán)境研究僅依賴于對易感性因素的研究而沒有考慮潛在的有益保護/彈性因素，未來的努力應考慮在GAD風險的多維度評估中考慮應對相關的措施。因此，表觀遺傳學領域代表了遺傳結構和外部刺激之間的功能界面，已經(jīng)開始改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測對神經(jīng)精神障礙的理解。由于表觀遺傳學方面的不斷努力，神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測開始看到與治療效果相關的潛在分子相關物，這些物質與預測治療反應和個體化患者分層的臨床需求在焦慮癥中具有相關性。此外，認為“風險”變異導致了精神病理的確定威脅的保守觀點受到質疑，因為這些表觀遺傳學發(fā)現(xiàn)促進了對遺傳“可塑性”因素的理解，這些因素由結構染色質變化和DNA修飾介導。這些改變動態(tài)地調節(jié)對保護和不適應環(huán)境催化劑的易感性（有關焦慮的遺傳和表觀遺傳機制的系統(tǒng)綜述，請參見Gottschalk和Domschke）。

廣泛性焦慮癥的基因檢測共識

廣義焦慮癥（GAD）是一種具有中度遺傳風險的疾?。ㄟz傳力約為30%）。在焦慮譜系中，它與兒童分離焦慮、社交恐懼癥和驚恐障礙密切相關，而在后期發(fā)育階段，它與其他內(nèi)向性障礙，尤其是抑郁癥，存在共同的遺傳起源。這種與恐慌障礙和抑郁癥的重疊部分可以部分解釋為對神經(jīng)質的遺傳貢獻。對特質焦慮嚴重程度或潛在的焦慮障礙因子得分的賊有前途的基因組關聯(lián)研究（GWAS）檢測到了THBS2和CAMKMT的令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)質研究中，多次指向染色體8上一個倒位多態(tài)性的SNP。此外，在候選基因研究中，部分與成像和生理學測量相結合，已經(jīng)收集到了有關血清素和兒茶酚能系統(tǒng)（5-HTT、5-HT1A、MAOA）以及BDNF基因中的GAD易感基因的收斂證據(jù)。此外，基因-環(huán)境研究強調了早期發(fā)育創(chuàng)傷和近期應激事件與分子可塑性標記的相互作用及其對GAD、特質焦慮和焦慮敏感性（5-HTT、NPSR1、COMT、MAOA、CRHR1、RGS2）的綜合相關性的重要性。賊后，應用于GAD的SSRI和SNRI治療的藥物基因組學方法指出了血清素能候選基因（5-HTT、5-HT2A）以及COMT和CRHR1基因的潛在預測作用。對GAD疾病過程發(fā)展和特質焦慮療效反應的更廣泛預測性調查可能從表觀遺傳學在神經(jīng)精神病學中的日益重要作用中受益，這定義了基因負荷與個人歷史之間的強有力的交叉聯(lián)系?？傊?，這一研究方向有望有助于識別神經(jīng)生物學疾病風險和治療反應標志物，以指示個性化預防和治療方法，從而更有效地降低GAD的個人和社會經(jīng)濟負擔。