【佳學(xué)基因檢測】乳腺癌風(fēng)險的多基因評估：基因檢測機(jī)構(gòu)觀點

婦科腫瘤風(fēng)險基因檢測

在腫瘤基因解碼技術(shù)體系中，多基因風(fēng)險評分 (PRS) 是準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌風(fēng)險的主要組成部分，并有可能改善篩查和預(yù)防策略。PRS 結(jié)合了全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 中與乳腺癌相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 的風(fēng)險，并解釋了 30% 以上的乳腺癌遺傳性。當(dāng)納入風(fēng)險模型時，從 佳學(xué)基因的PRS 得出的更個性化的風(fēng)險評估有助于識別患乳腺癌風(fēng)險較高的女性，并能夠?qū)嵤┓謱雍Y查和預(yù)防方法。乳腺癌風(fēng)險的多基因評估描述了 PRS 在乳腺癌風(fēng)險預(yù)測中的作用，包括 PRS 的發(fā)展及其臨床應(yīng)用。還研究了 PRS 在更成熟的風(fēng)險預(yù)測模型中的作用，這些模型結(jié)合了已知的經(jīng)典風(fēng)險因素，并討論了 PRS 與這些因素的相互作用及其預(yù)測乳腺癌亞型的能力。在 PRS 可以在整個人口范圍內(nèi)實施之前，必須解決幾個挑戰(zhàn)。其中最緊迫的可能是在非白人歐洲女性中使用 PRS，研究表明 PRS 在鑒別和校準(zhǔn)方面都降低了風(fēng)險預(yù)測。討論了在非白人歐洲人群中開發(fā)和應(yīng)用 PRS 的進(jìn)展。PRS 代表了乳腺癌風(fēng)險預(yù)測的重大進(jìn)步，其進(jìn)一步發(fā)展無疑將增強(qiáng)個性化。

乳腺癌風(fēng)險的多基因評估：基因檢測機(jī)構(gòu)觀點關(guān)鍵詞：

多基因、風(fēng)險、評分、乳腺癌、預(yù)測、篩查、預(yù)防

1. 簡介：預(yù)后和診斷

乳腺癌是世界上最常見的癌癥，2015 年至 2020 年間，有 780 萬名女性被診斷患有乳腺癌。2020 年，全球有 230 萬名女性被診斷患有乳腺癌，其中 685,000 名女性死于該疾病。乳腺癌在世界各國都有發(fā)生，任何青春期后的女性都可能患上乳腺癌，發(fā)病率隨年齡增長而增加。乳腺癌發(fā)現(xiàn)得越早，長期生存的機(jī)會就越大。

乳腺癌女性越早診斷出癌癥，存活率就越高（圖1），而早期發(fā)現(xiàn)是降低死亡率的關(guān)鍵。因此，大多數(shù)發(fā)達(dá)國家都采用了基于人群的乳房 X 線檢查篩查計劃，試圖縮短腫瘤分期并提高存活率。雖然有少數(shù)女性可以從高危篩查（通常包括每年 MRI）中受益，特別是有家族史和攜帶高?；蛑虏∽儺悾ㄈ鏐RCA1、BRCA2和TP53 ）的女性，但大多數(shù)人群僅根據(jù)年齡接受篩查?，F(xiàn)在，包括標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險因素（如家族史和激素/生殖因素）的風(fēng)險模型與乳房 X 線密度和 DNA 檢測相結(jié)合，提供了更準(zhǔn)確地鑒別風(fēng)險的機(jī)會，可以引入真正的基于人群的風(fēng)險分層。

 

1.1. 遺傳易感性

乳腺癌是一種遺傳性疾病，流行病學(xué)研究表明，約 4-5% 的乳腺癌是由高度滲透的常染色體顯性遺傳傾向引起的。雙胞胎研究表明，約 27% 的乳腺癌可能具有很強(qiáng)的遺傳性。許多高風(fēng)險和中等風(fēng)險基因與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)，詳見表1。

表 1.高和中等滲透性乳腺癌風(fēng)險基因及其所致的終生乳腺癌風(fēng)險。。

自從發(fā)現(xiàn)經(jīng)過充分驗證的高風(fēng)險和中等風(fēng)險基因以來，最近的研究集中在更常見、外顯率更低的基因變異上，這些變異結(jié)合起來會顯著增加乳腺癌風(fēng)險。單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 是 DNA 序列中最常見的變異類型，估計人類基因組中存在超過 1000 萬個 SNP。SNP 通?？梢越忉寕€體之間的正常變異，并且通常對功能的影響很小。然而，當(dāng) SNP 出現(xiàn)在基因內(nèi)或基因附近的調(diào)控區(qū)域內(nèi)時，基因的功能會受到影響，從而導(dǎo)致疾病發(fā)展。這些 SNP 中的許多都與乳腺癌風(fēng)險的輕微增加單獨(dú)相關(guān)。這些與乳腺癌相關(guān)的 SNP 在人群中出現(xiàn)的頻率比高風(fēng)險和中等風(fēng)險基因中的致病變異高得多，但單個 SNP 導(dǎo)致的乳腺癌發(fā)展風(fēng)險要低得多（圖 2）。然而，迄今為止已發(fā)現(xiàn)超過 300 個這樣的 SNP，并且每個 SNP 帶來的風(fēng)險都具有乘積作用，大約 30% 的家族遺傳可歸因于已知的 SNP。

 

圖 2.等位基因變異的作用及其對疾病滲透性的影響大小。一般來說，罕見致病變異對疾病發(fā)展的影響較大，而常見變異對疾病發(fā)展的影響較小。

1.2. GWAS – 全基因組關(guān)聯(lián)研究

全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已對數(shù)十萬到數(shù)百萬個 SNP 進(jìn)行了基因分型，目的是發(fā)現(xiàn)在患病個體與未患?。▽φ眨﹤€體中出現(xiàn)頻率顯著更高（通常P值 <5 × 10 −7 ）的變異。利用這些變異的頻率，可以計算出風(fēng)險比 (OR)，該風(fēng)險比表示基于暴露的結(jié)果的概率；在本例中，是基于特定基因變異而患上乳腺癌的概率。GWAS 始終將基因組中的某些 SNP 與乳腺癌發(fā)展聯(lián)系起來，佳學(xué)基因檢測已鑒定出 170 多個與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的基因組區(qū)域，并確定了 190 多個可能的靶基因，并且隨著新研究和不斷增加的樣本量，不斷鑒定出與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)的新靶基因和基因組位點。在這些基因組區(qū)域內(nèi)，GWAS 已鑒定出 300 多個與乳腺癌發(fā)展相關(guān)的 SNP。除了發(fā)現(xiàn)與乳腺癌相關(guān)的基因位點之外，這些研究還通過位于調(diào)控區(qū)的 SNP 擴(kuò)展了我們對乳腺癌遺傳性的理解，其中許多 SNP 高度富含轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。

有必要擴(kuò)大 GWAS 研究，以納入更多參與者，重點關(guān)注亞型特異性變異（特別是 ER 陰性和三陰性 (TN) 腫瘤，這些腫瘤無法通過內(nèi)分泌療法預(yù)防）中的 SNP，以及納入白人歐洲血統(tǒng)以外的不同種族的個體。

1.3. 多基因風(fēng)險評分

多基因風(fēng)險評分 (PRS) 描述的是 GWAS 中發(fā)現(xiàn)的眾多導(dǎo)致風(fēng)險的易感性變異的綜合結(jié)果。盡管大多數(shù)易感性變異單獨(dú)來看只會產(chǎn)生很小的風(fēng)險，但 PRS 可以顯著提高風(fēng)險預(yù)測水平。然而，這些變異結(jié)合起來，產(chǎn)生的乘積效應(yīng)會極大地影響風(fēng)險。通常，PRS 是通過將每個風(fēng)險 SNP 的已公布等位基因 OR 相乘而計算出來的，這些評分可用于在人群層面上改善乳腺癌風(fēng)險分層。至關(guān)重要的是，要根據(jù)所評估的特定人群的風(fēng)險來校準(zhǔn)平均 PRS。

每個 SNP 的預(yù)期等位基因頻率 (EAF) 和 OR 用于計算每個基因型的風(fēng)險評分，公式為：p2 + 2pq +  q2  =  1  ，其中p是風(fēng)險等位基因，q 是非風(fēng)險等位基因。

P 2是純合風(fēng)險等位基因頻率，2pq是雜合風(fēng)險等位基因頻率，q 2是純合非風(fēng)險等位基因頻率。

然后使用以下公式計算無風(fēng)險等位基因基因型的平均人口風(fēng)險：（p2 *已發(fā)表的OR2 ） +  （  pq*已發(fā)表的OR）  +  （q2 * 1）

三種基因型的人群調(diào)整風(fēng)險計算如下：

對于兩個風(fēng)險等位基因，為(已發(fā)表的 OR 2 /平均人口風(fēng)險) ；對于一個風(fēng)險等位基因，為 (已發(fā)表的 OR/平均人口風(fēng)險)；對于無風(fēng)險等位基因，為(1/平均人口風(fēng)險) 。?

1.4 鑒別與校準(zhǔn)

要使 PRS 具有臨床實用性，準(zhǔn)確的鑒別和校準(zhǔn)至關(guān)重要。鑒別的定義是正確分類個體是病例（BC 受影響）還是對照（BC 不受影響）。校準(zhǔn)描述的是人群中觀察到的發(fā)病率和估計發(fā)病率之間的一致性。

傳統(tǒng)上，許多研究都使用判別能力來評估 PRS 的有效性。曲線下面積 (AUC) 是評估判別能力最常用的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，它被定義為隨機(jī)選擇的患病個體被分配到比隨機(jī)選擇的未患病個體更高風(fēng)險的概率。50% 和 100% 的 AUC 分別表示模型沒有或完全的判別能力。通常，單獨(dú)的 PRS 具有適度的判別能力，約為 0.60，然而，當(dāng)考慮 PRS 在乳腺癌中的應(yīng)用時，適度的判別能力仍然有可能識別出患病風(fēng)險較高的大部分人群 。

校準(zhǔn)通常通過計算觀察值和估計值比來評估，因此 O/E 比為 1.0 表示校準(zhǔn)完美。眾所周知，在 PRS 設(shè)計人群之外的乳腺癌人群中實施 PRS 時，校準(zhǔn)通常是一個問題。雖然 PRS 通?？梢院芎玫貐^(qū)分病例和對照，但通常存在明顯的過度或低估預(yù)測，需要進(jìn)行糾正才能準(zhǔn)確報告?zhèn)€體的風(fēng)險。

1.5. 乳腺癌PRS的發(fā)展

在更大規(guī)模的 GWAS 中發(fā)現(xiàn)與乳腺癌發(fā)展相關(guān)的新型 SNP，導(dǎo)致 PRS 中納入的這些 SNP 數(shù)量增加，以改善風(fēng)險分層。乳腺癌 PRS 的發(fā)展歷史已總結(jié)在表 2中。

表 2.隨著歐洲白人群體中 SNP 數(shù)量增加，乳腺癌 PRS 的鑒別統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

TC，Tyrer-Cuzick（經(jīng)典風(fēng)險因素）；MD，乳房X 線密度；DR，密度殘差（乳房X 線密度）；PD，百分比密度；LDpredict，連鎖不平衡（基于連鎖不平衡預(yù)測的 SNP）。沒有報告 SNP86 的鑒別統(tǒng)計數(shù)據(jù)。*僅報告 PRS 的 AUC。

Evans 等人進(jìn)行了一項病例對照研究，其中 SNP18 用于發(fā)現(xiàn)該 PRS 在預(yù)測BRCA1/2基因中均無致病變異的女性風(fēng)險方面的作用。研究發(fā)現(xiàn)，SNP18 可預(yù)測 BC（四分位距 (IQR) OR 1.55，95% CI 1.29 至 1.87，O/E 96%）。目前，臨床上尚未滿足識別乳腺癌（BC)風(fēng)險較高但沒有如此高風(fēng)險基因變異的女性的需求，這項研究表明 PRS 可以幫助識別這些女性。該研究小組還從英國篩查人群中招募的一組女性中表明，病例組的 SNP18 PRS（中位數(shù)，1.12；IQR，0.87-1.33）高于對照組（中位數(shù)，1.01；IQR，0.77-1.19），校準(zhǔn)接近完美（未調(diào)整的 O/E OR，1.03；95% CI，0.74-1.32）。

除 SNP18 之外，SNP77 是下一個得到充分驗證的乳腺癌 PRS 之一。在一項對約 33,000 例乳腺癌病例和約 33,000 例歐洲血統(tǒng)對照的研究中，SNP77 被證明可以將有家族史的女性和無家族史的女性的乳腺癌風(fēng)險分層。對于一級親屬有乳腺癌病史的女性，一生中乳腺癌的風(fēng)險在最低和最高五分位數(shù)中分別為 8.6% 和 24.4%，對于沒有家族史的女性，分別為 5.2% 和 16.6%。Mavaddat 等人使用這種 PRS 表明，與中間五分位數(shù)的女性相比，最高 1% 的女性患乳腺癌的風(fēng)險增加 3 倍。其他研究證實了 77-SNP PRS 的 OR 值相似（OR = 1.52/SD，95% CI 1.45-1.59），并表明其可解釋乳腺癌家族性相對風(fēng)險的約 12.6% 。

隨著越來越多的乳腺癌（BC)相關(guān) SNP 被發(fā)現(xiàn)，佳學(xué)基因檢查了一組 94 個 SNP，其中 86 個具有最佳的判別準(zhǔn)確度。這 86 個 SNP 構(gòu)成了 SNP86 PRS [ 52 ]。據(jù)報道，該 PRS 對乳腺癌總體狀況具有高度預(yù)測性，在使用的兩個驗證隊列中，P 值為 P = 6.4 × 10 −66和 P < 10 −325。驗證集之間的風(fēng)險比/SD 也高度一致（OR = 1.45，95% CI 1.39–1.52 和 OR = 1.47，95% CI 1.45–1.49）。

SNP143 是第二大且經(jīng)過充分驗證的乳腺癌風(fēng)險 PRS，由 Brentnall 等人描述。他們從 GWAS 中與乳腺癌相關(guān)的 172 個 SNP 面板開發(fā)出此 PRS [ 49 ]。該研究發(fā)現(xiàn)，SNP143 經(jīng)過良好校準(zhǔn)，O/E 比為 1.10（95% CI 0.86-1.34）。Evans 等人（2022 年）結(jié)合乳房 X 線密度和基因組進(jìn)一步驗證了 SNP143（表 2）。

SNP313 是根據(jù)乳腺癌協(xié)會聯(lián)合會的研究開發(fā)的，可預(yù)測乳腺癌風(fēng)險，OR 為 1.61（95% CI 1.57–1.65），AUC 為 0.630（95% CI 0.628–0.651），在歐洲白人群體中表現(xiàn)出良好的鑒別能力。

1.6. PRS 與其他風(fēng)險因素

在乳腺癌風(fēng)險預(yù)測模型中，將其他已知風(fēng)險因素與 PRS 結(jié)合使用已被證明可以提高預(yù)測效果（表 2）。經(jīng)過充分驗證的 PRS 與乳房 X 線密度等經(jīng)典風(fēng)險因素聯(lián)合使用，以改善風(fēng)險分層。Van Veen 等人證明，與僅使用 Tyrer-Cuzick 模型相比，SNP18 結(jié)合 Tyrer-Cuzick 模型的風(fēng)險數(shù)據(jù)和乳房 X 線密度可識別出 16% 的病例和 9.5% 的對照進(jìn)入高風(fēng)險類別（10 年風(fēng)險 >5%）。他們還發(fā)現(xiàn) 5% 的病例和 4% 的對照脫離了高風(fēng)險類別，證明 PRS 不僅能夠?qū)⒛橙酥糜诟唢L(fēng)險中，而且還能夠?qū)χ械惋L(fēng)險女性進(jìn)行分層。Van Veen 等人還發(fā)現(xiàn)，納入風(fēng)險因素的乘積效應(yīng)提高了模型的辨別能力，AUC 從單獨(dú)使用 Tyrer-Cuzick 時的 0.58 增加到添加乳房 X 線密度時的 0.64，而當(dāng)還包括 SNP18 PRS 時則高達(dá) 0.67。

Vachon 等人的研究顯示，當(dāng)將 SNP77 PRS 也考慮在內(nèi)時，乳房 X 線照片密度的總體風(fēng)險分層會得到改善。該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)考慮乳房 X 線照片百分比密度（PD）時，當(dāng)根據(jù) SNP77 PRS 調(diào)整 PD 時，OR 從 1.45（95% CI 1.38-1.52）略微下降到 1.42（95% CI 1.36-1.50）。

Brentnall 等人的研究表明，將 SNP143 與乳房 X 線密度和經(jīng)典風(fēng)險因素結(jié)合使用可改善風(fēng)險分層。將乳房 X 線密度和 SNP143 PRS 添加到 Tyrer-Cuzick 模型的經(jīng)典風(fēng)險因素中，會增加處于最低（<1.4% 10 年風(fēng)險）和最高（8% + 10 年風(fēng)險）風(fēng)險類別的人口百分比。對于單獨(dú)使用 Tyrer-Cuzick 的病例，1.2% 處于最低風(fēng)險組，4.2% 處于最高風(fēng)險組。在納入 SNP143 PRS 和乳房 X 線密度后，這一比例分別增加到最低風(fēng)險組 9.4% 和最高風(fēng)險組 14.6%。單獨(dú)使用 Tyrer-Cuzick 時，64.4% 的病例被歸類為低中風(fēng)險組（10 年風(fēng)險 1.4-3.5%），而使用所有可用風(fēng)險因素的組合時，這一比例下降到 33.1%。低中風(fēng)險組的百分比下降表明，當(dāng) PRS 與經(jīng)典風(fēng)險因素和乳房 X 線密度結(jié)合使用時，個體的分層更為恰當(dāng)，并被置于最低風(fēng)險組和最高風(fēng)險組中。對于對照組，僅使用 Tyrer-Cuzick 模型將 1.2% 置于最低風(fēng)險組，將 2.2% 置于最高風(fēng)險組，而加入乳房 X 線密度和 SNP143 PRS 后，最低風(fēng)險組的比例增加到 22.3%，最高風(fēng)險組的比例增加到 7.4%。這再次表明，PRS 能夠超越經(jīng)典風(fēng)險因素，將個體置于低風(fēng)險組，并識別出高風(fēng)險組，從而大大改善整個人群的風(fēng)險分層。

2022 年，Evans 等人進(jìn)行了一項綜合性研究，結(jié)果顯示，在約 500 例病例和約 1500 例對照的隊列中，增加乳房 X 線照相密度和不同 PRS（包括增加的 SNP 數(shù)量）對風(fēng)險分層的增量效應(yīng)。該研究使用 SNP18、SNP143 和 SNP313 來評估使用同一人群中越來越多的 SNP 時 PRS 的作用，以及風(fēng)險分層如何隨著每個 PRS 而變化。該研究表明，隨著 SNP 數(shù)量的增加，分層得到逐步改善，并且 PRS 在風(fēng)險鑒別中的作用遠(yuǎn)大于中度或高風(fēng)險基因中的致病變異。表現(xiàn)最佳的組合的 AUC 為 0.684（0.652–0.715）。總體而言，在可操作的 NICE 定義的中等（10 年風(fēng)險 5-7.99%）或高（≥8%）風(fēng)險類別中，可以識別出 20.9% 的對照和 42.5% 的乳腺癌病例。

1.7. PRS 和中/高風(fēng)險基因致病變異

PRS 已被證實能夠?qū)︼L(fēng)險進(jìn)行分層，而單個高風(fēng)險基因致病變異的能力則無法相比。Kuchenbacker 等人使用 PRS證明了BRCA1/2修飾物研究者聯(lián)盟 (CIMBA) 的一組女性（7797 例BRCA1病例；4330 例BRCA2病例）患乳腺癌的絕對風(fēng)險發(fā)生了巨大變化。一項研究發(fā)現(xiàn)，SNP86 可以改變攜帶高和中等滲透性基因變異的女性患乳腺癌的風(fēng)險。Gallagher 等人發(fā)現(xiàn)雖然非攜帶者和具有CHEK2致病變異的女性的風(fēng)險分層更好（分別為 OR = 1.47，95% CI 1.45–1.49；OR = 1.49，95% CI 1.36–1.64），但 SNP86 仍然能夠改變ATM、PALB2、BRCA1和BRCA2攜帶者的風(fēng)險預(yù)測，優(yōu)勢比范圍從BRCA1的 1.20 到ATM的 1.37。

另一項研究調(diào)查了來自易感性相關(guān)癌癥風(fēng)險評估聯(lián)盟的 26,798 例病例和 26,127 例對照，評估了每位參與者在各種高風(fēng)險和中等風(fēng)險基因中的致病變異，包括BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、BARD1、BRIP1、CDH1和NF2。 在這項研究中，Gao 等人發(fā)現(xiàn) PRS' 可能能夠?qū)⒊^ 30% 的CHEK2 致病變異攜帶者和大約 50% 的ATM致病變異攜帶者重新歸類為終生乳腺癌風(fēng)險低于預(yù)期（<20%）。在臨床層面，這可能提供顯著的保證，并有助于規(guī)劃最合適的篩查和預(yù)防措施。

1.8. PRS 與年齡

大多數(shù)將風(fēng)險預(yù)測與乳腺癌聯(lián)系起來的遺傳學(xué)研究都側(cè)重于普遍的乳腺癌風(fēng)險，沒有指定年齡組。很大一部分乳腺癌發(fā)生在 50 歲以上的女性中，然而，如果早期發(fā)現(xiàn)和治療成功，年輕時患乳腺癌的女性比年長的女性可以挽救更多的生命年。一項研究估計，如果診斷年齡在 40 歲以下，10 年生存率為 77%，如果診斷年齡在 50 歲以上，10 年生存率為 87% 。年輕乳腺癌在表型上往往更具侵襲性，并且在病因上與老年女性乳腺癌存在一些差異。歐洲腫瘤研究所對 185 名患有浸潤性乳腺癌的絕經(jīng)前女性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與 35 至 50 歲之間的女性群體相比，年齡最小的女性（不到 35 歲）患三陰性乳腺癌的比例更高（P < 0.001），患有淋巴管侵犯的癌癥比例也更高（48.6% vs 37.3%，P = 0.006），而且高級別腫瘤的比例也更高（P < 0.0001）。

有必要擴(kuò)大 GWAS 的范圍，以涵蓋更多年輕女性，并可能識別與乳腺癌早期診斷相關(guān)的 SNP。此外，由于年輕人群中三陰性癌癥的比例較高，因此也有必要豐富用于年輕人群的 PRS 中的 ER 陰性 SNP。

1.9. PRS 和亞型特異性

為了提高構(gòu)建亞型特異性 PRS 的能力，需要在罹患 ER 陰性和 TN 腫瘤的患者群體中進(jìn)行 GWAS。或者，為了提高識別 ER 陰性變異的能力，可以將CIMBA 等數(shù)據(jù)庫中BRCA1致病變異攜帶者的關(guān)聯(lián)結(jié)果（BRCA1主要導(dǎo)致年輕女性罹患 ER 陰性腫瘤）以及 BCAC ER 陰性關(guān)聯(lián)結(jié)果結(jié)合起來進(jìn)行薈萃分析，從而增強(qiáng) GWAS 發(fā)現(xiàn) ER 陰性 SNP 的能力。在此之前，研究表明乳腺癌 PRS 具有某些亞型特異性預(yù)測能力。

已證明 SNP143 PRS 是 ER+ 和 ER 陰性乳腺癌的危險因素。Kuchenbaecker 等人使用來自 CIMBA 研究的參與者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ER 陰性乳腺癌的 PRS 與BRCA1攜帶者的乳腺癌風(fēng)險表現(xiàn)出最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性（每個 SD 風(fēng)險比 = 1.27，9%% CI 1.23–1.31，p = 8.2 × 10 −53 ），而與BRCA1和BRCA2攜帶者的 ER 陽性和整體乳腺癌的關(guān)聯(lián)性降低但仍然顯著。

 

2019 年，Mavaddat 等人進(jìn)行了一項最全面的研究，研究了使用 PRS 預(yù)測特定乳腺癌亞型，他們使用了 SNP77 和 SNP313 PRS。在 11,428 例病例和 18,323 例對照樣本中，他們發(fā)現(xiàn) SNP77 PRS 和 SNP313 除了可以預(yù)測總體乳腺癌（BC)外，還可以預(yù)測 ER 陽性和 ER 陰性乳腺癌（表 3）。正如預(yù)期的那樣，SNP313 比 SNP77 提供了更好的區(qū)分度，在前瞻性測試集和驗證隊列中，其總體乳腺癌（BC)的 AUC 更高。然而，當(dāng)考慮亞型特異性疾病時，在 77-SNP 和 313-SNP PRS 中，ER 陽性乳腺癌和整體乳腺癌的風(fēng)險比高于 ER 陰性癌癥。

 

表 3.

與 ER 陽性乳腺癌風(fēng)險相比，ER 陰性風(fēng)險預(yù)測仍然減弱，這很可能反映了 ER 陰性疾病不如 ER 陽性疾病常見，因此 GWAS 中的病例較少。然而，Michailidou 等人的一項研究估計 ER 陰性疾病的遺傳性與整體乳腺癌的遺傳性相似，這表明增加樣本量應(yīng)該會提高 ER 陰性 PRS 的效力。

Mavaddat 等人進(jìn)一步評估了 SNP313 PRS 與乳腺癌一級家族史之間的關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，有家族史的女性 ER 陽性 PRS OR 較?。?.91，p = 0.004），這表明沒有家族史的女性（OR = 1.71（95% CI 1.65–1.78））這種亞型的 PRS OR 高于有家族史的女性（OR = 1.55（95% CI 1.48–1.65））。當(dāng)他們比較 ER 陰性乳腺癌時，無家族史的女性的 OR 值（OR = 1.45（95% CI 1.36-1.57））也高于有家族史的女性（OR = 1.40（95% CI 1.27-1.55）），但差異并不像 ER 陽性乳腺癌那么大。

1.10. PRS 與種族

在制定和使用 PRS 時，一個主要挑戰(zhàn)是確保它們同樣適用于所有種族的患者。如果 PRS 不能適當(dāng)重新計算，其在這些人群中的使用將受到限制，從而進(jìn)一步加劇醫(yī)療保健系統(tǒng)中現(xiàn)有的種族差異。這對世界各地的少數(shù)民族來說都是一個障礙，無論是在擁有更完善的醫(yī)療保健系統(tǒng)的高收入國家，還是在醫(yī)療保健和研究往往因財政限制而有限的低收入國家。

迄今為止，大多數(shù)乳腺癌（BC)變異都是在歐洲白人群體的 GWAS 中發(fā)現(xiàn)的。然而，許多此類遺傳風(fēng)險不會轉(zhuǎn)移到其他人群，有些變異在一個群體中造成風(fēng)險，而在另一個群體中卻具有保護(hù)作用。一項研究發(fā)現(xiàn)，在確定的約 100 個會增加歐洲和亞洲人風(fēng)險的變異中，30-40% 在非洲血統(tǒng)人群中具有保護(hù)作用。這些研究提供的證據(jù)表明，GWAS 研究應(yīng)以特定人群的方式進(jìn)行，特別是在非歐洲人群中，應(yīng)考慮所有血統(tǒng)，因為風(fēng)險分層不會自動從一個群體轉(zhuǎn)移到另一個群體。

Evans 等人進(jìn)行了一項回顧性病例對照研究，評估了 SNP18 和 SNP143 PRS 在少數(shù)民族人群中的作用，這兩個基因在歐洲白人群體中得到了充分驗證。他們發(fā)現(xiàn)，這兩種 PRS 都高估了所有種族的乳腺癌風(fēng)險，而非洲裔女性的高估程度最高。當(dāng)將所有種族（黑人、亞洲人、混血兒和猶太人）的女性合并為一個非白人群體時，估計 SNP143 會導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險平均被高估 40%。對于 SNP143，他們估計對照組的乳腺癌高估程度為猶太人為 26%，黑人為 91%，亞洲人為 29%，混血兒群體為 15%。

一些市售的 PRS 包括具有阿什肯納茲猶太血統(tǒng)的女性，她們屬于一個種族群體，與歐洲白人女性同屬一個種族群體，盡管我們已經(jīng)表明，該群體的風(fēng)險預(yù)測過高。在一項對來自曼徹斯特的阿什肯納茲群體進(jìn)行研究，并使用來自以色列的更大驗證隊列進(jìn)行研究時，使用 SNP142 時，來自曼徹斯特的阿什肯納茲人群的乳腺癌風(fēng)險預(yù)測過高了 ∼20%。當(dāng)使用已發(fā)表的阿什肯納茲猶太效應(yīng)等位基因頻率和已發(fā)表的優(yōu)勢比調(diào)整每個等位基因的優(yōu)勢比時，風(fēng)險預(yù)測被成功重新校準(zhǔn)，對照組的平均 PRS 被校正回 1（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。

2019 年的一項研究表明，已發(fā)表的 GWAS 參與者中有 78% 以上是歐洲白人后裔，而這部分人群的 71.8% 來自三個國家，即美國、英國和冰島，因此非白人歐洲人的 GWAS 研究需要改進(jìn)。2009 年的一項分析表明，96% 的 GWAS 參與者是歐洲白人后裔，自那以后情況有所改善，但仍需擴(kuò)大 GWAS 的參與范圍。到 2016 年，已發(fā)表 GWAS 數(shù)據(jù)的非白人歐洲人比例已上升至近 20%，但這一增長大部分歸因于亞洲人群，非洲、拉丁美洲、西班牙裔和土著人群的比例仍然很低。

2020 年《自然遺傳學(xué)》雜志推出了 GWAS 多樣性監(jiān)測器，旨在實時追蹤 GWAS 參與者。檢查該監(jiān)測器后，到 2022 年 8 月，所有已知 GWAS 參與者中超過 95% 都是歐洲白人，這表明在非歐洲白人人群中進(jìn)行 GWAS 的多樣性仍然缺乏，臨床需求尚未得到滿足。在剩下的 ∼4% 中，只有 0.30% 是非洲裔，0.25% 是西班牙裔/拉丁美洲人，0.65% 是混血兒，另外 ∼3% 是亞洲參與者。

必須將個人的 PRS 與特定人群分布進(jìn)行比較，這通常使用主成分分析來完成，以確保根據(jù)個人的種族做出正確的調(diào)整，因為在大多數(shù)研究中，種族都是自我聲明的。隨著所有血統(tǒng)的人群之間的混合日益增多，一種方法可能是開發(fā)一種使用遺傳標(biāo)記來確定個人種族的檢測方法。將種族相關(guān)的 SNP 整合到乳腺癌 PRS 設(shè)計中可能是解決這一發(fā)展中問題的潛在方法。

1.11. PRS 適合臨床使用嗎？

研究繼續(xù)證明 PRS 具有預(yù)測乳腺癌風(fēng)險的能力，但 PRS 尚未在任何臨床環(huán)境中全面實施。雖然 PRS 具有輕度至中度的鑒別能力（較低的 AUC），但這對于單一風(fēng)險因素來說是可以預(yù)料到的。PRS 在作為現(xiàn)有風(fēng)險模型的補(bǔ)充時具有臨床應(yīng)用價值，這些模型考慮了臨床和生活方式風(fēng)險因素以及乳房 X 線攝影密度，正如之前所證明的那樣。

然而，要在臨床環(huán)境中實施 PRS，必須了解 PRS 如何影響患者個人層面。如果乳腺癌 PRS 對患乳腺癌風(fēng)險較高的女性進(jìn)行分層，這可能導(dǎo)致她們做出明智的決定，采取預(yù)防措施，如服用藥物、進(jìn)行雙側(cè)乳房切除術(shù)和/或改變生活方式。盡管如此，相對風(fēng)險和將其轉(zhuǎn)化為絕對風(fēng)險之間存在差異，絕對風(fēng)險有助于個人更清楚地理解。例如，如果一名女性一生中患乳腺癌的幾率為 16%，而人口風(fēng)險為 11%，那么該患者患乳腺癌的風(fēng)險增加了近 50%，盡管從絕對意義上講，這僅比人口水平增加了 5%。至關(guān)重要的是，患者不必因為增加乳房 X 線檢查而無謂地?fù)?dān)心自己的遺傳風(fēng)險或接受不必要的輻射，這就是為什么臨床醫(yī)生/醫(yī)療保健工作者必須適當(dāng)使用 PRS 并有效地向患者傳達(dá)信息。

由于 PRS 在乳腺癌風(fēng)險預(yù)測方面相對較新，因此尚未確定向患者傳達(dá)個性化風(fēng)險評分的最佳方法，以及與標(biāo)準(zhǔn)篩查相比患者是否愿意了解這些信息。PROCAS（篩查時預(yù)測癌癥風(fēng)險）、WISDOM（根據(jù)風(fēng)險測量指標(biāo)告知女性進(jìn)行篩查）和 MyPeBS（我的個性化乳腺癌篩查）都是大規(guī)模研究，旨在探討乳腺癌 PRS 的可行性以及如何促進(jìn)其臨床實施。

2. 總結(jié)

乳腺癌 PRS 仍然是個性化風(fēng)險預(yù)測醫(yī)學(xué)的基石，并且已被證明可以改善患者的風(fēng)險，超越傳統(tǒng)風(fēng)險因素。PRS 有可能通過早期檢測和降低風(fēng)險的措施預(yù)防許多癌癥死亡。然而，還需要進(jìn)一步研究以改善非白人歐洲血統(tǒng)女性對 PRS 的使用，因為目前這些群體的風(fēng)險被嚴(yán)重高估。為了在臨床規(guī)模上實施 PRS，研究必須設(shè)計出如何在個人規(guī)模上有效地傳達(dá)這種風(fēng)險。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)