【佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測】對強效激動劑和自身免疫性疾病相關(guān)突變激活人類 STING 的共同機制的結(jié)構(gòu)洞察

基因檢測有必要做嗎——答案

研討基因檢測人員學(xué)習(xí)手冊《腫瘤藥物的有效及有效性》《Cell Discov》在 2022 Dec 13;8(1):133.發(fā)表了一篇題目為《Structural insights into a shared mechanism of human STING activation by a potent agonist and an autoimmune disease-associated mutation》腫瘤靶向藥物治療基因檢測臨床研究文章。該研究由Zuoquan Xie, Zhen Wang, Fengying Fan, Jinpei Zhou, Zhaoxue Hu, Qingxia Wang, Xiyuan Wang, Qingzhong Zeng, Yan Zhang, Jiaxuan Qiu, Xiaoqian Zhou, Hui Xu, Hudagula Bai, Zhengsheng Zhan, Jian Ding, Huibin Zhang, Wenhu Duan, Xuekui Yu, Meiyu Geng等完成。促進了腫瘤的正確治療與個性化用藥的發(fā)展，進一步強調(diào)了基因信息檢測與分析的重要性。這項研究對腫瘤的診斷與治療有以下重要意義: 研究設(shè)計了一種新型的STING激動劑HB3089,顯示出對多種腫瘤模型強大且持續(xù)的抗腫瘤活性。這為開發(fā)STING靶向的腫瘤免疫治療提供了新的候選藥物。 利用Cryo-EM技術(shù)揭示了HB3089與人STING結(jié)合的分子結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)其激活機制類似于SAVI相關(guān)的致病性STING突變V147L。這為理解STING的激活模式提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 研究發(fā)現(xiàn)STING的激活模式有新發(fā)現(xiàn),連接LBD和TMD的連接器區(qū)域可以感知激活信號,控制結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化進行激活。這一新機制既適用于該小分子激動劑,也適用于突變激活。 該研究提出了STING激活的新工作模型,不僅有助于設(shè)計新型腫瘤免疫治療藥物,也為調(diào)控STING相關(guān)的自身免疫疾病提供了理論基礎(chǔ)。 整體而言,該研究拓展了對STING結(jié)構(gòu)和激活機制的認識,為開發(fā)STING致靶藥物提供了重要參考,將促進STING相關(guān)的腫瘤治療研究。

腫瘤基因檢測及靶向藥物治療研究關(guān)鍵詞：

干擾素,刺激物,STING,癌癥,免疫治療

腫瘤治療檢測基因臨床應(yīng)用結(jié)果

干擾素基因刺激物 (STING) 越來越多地被用于癌癥免疫治療的潛力，但其激活機制仍未有效了解。在此，我們設(shè)計了一種新型 STING 激動劑，命名為 HB3089，它在各種癌癥類型的腫瘤模型中表現(xiàn)出強大而持久的抗腫瘤活性。冷凍電鏡分析表明，HB3089 結(jié)合的人類 STING 具有與 STING 突變體 V147L 相似的結(jié)構(gòu)變化，V147L 是一種在嬰兒期發(fā)病的 STING 相關(guān)血管病變 (SAVI) 患者中發(fā)現(xiàn)的組成型激活突變體。這兩種結(jié)構(gòu)都突出了跨膜結(jié)構(gòu)域 (TMD) 的構(gòu)象變化，但沒有先前顯示的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 (LBD) 的 180° 旋轉(zhuǎn)是激活 STING 所必需的。進一步基于結(jié)構(gòu)的功能分析證實了激動劑和 SAVI 相關(guān)突變共享的新 STING 激活模式，其中連接 LBD 和 TMD 的連接器感知激活信號并控制 LBD 和 TMD 的構(gòu)象變化以實現(xiàn) STING激活?？傊覀兊难芯拷Y(jié)果導(dǎo)致了 STING 激活的新工作模型，并為針對癌癥或自身免疫性疾病的 STING 靶向療法的基本原理設(shè)計開辟了一條新途徑。

腫瘤發(fā)生與革命國際數(shù)據(jù)庫描述：

Stimulator of interferon gene (STING) is increasingly exploited for the potential in cancer immunotherapy, yet its mechanism of activation remains not fully understood. Herein, we designed a novel STING agonist, designated as HB3089 that exhibits robust and durable anti-tumor activity in tumor models across various cancer types. Cryo-EM analysis reveals that HB3089-bound human STING has structural changes similar to that of the STING mutant V147L, a constitutively activated mutant identified in patients with STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI). Both structures highlight the conformational changes of the transmembrane domain (TMD), but without the 180°-rotation of the ligand binding domain (LBD) previously shown to be required for STING activation. Further structure-based functional analysis confirmed a new STING activation mode shared by the agonist and the SAVI-related mutation, in which the connector linking the LBD and the TMD senses the activation signal and controls the conformational changes of the LBD and the TMD for STING activation. Together, our findings lead to a new working model for STING activation and open a new avenue for the rationale design of STING-targeted therapies either for cancer or autoimmune disorders.

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