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【佳學基因檢測】腫瘤耐藥性基因檢測的藥物抗性因素鑒定

治療對PIK3CA 突變的選擇

對于 PIK3CA，考慮到兩個治療組，在第 1 天的樣本中鑒定出 37 名患者的 39 種變異 (37/195, 19.0%)（圖 2A），這與之前的發(fā)現(xiàn)一致并表明多克隆性水平較低。在第 1 天出現(xiàn)的幾乎所有 PIK3CA 突變在治療后都得到了維持 (37/39, 95.7%)，這與其中大多數(shù)是克隆/主干突變一致（圖 2C）。治療結束時，檢測到來自兩個治療組的 52 名患者的 55 種 PIK3CA 變異 (52/195, 26.7%)，與第 1 天相比有所增加（圖 2A，p = 0.00069，McNemar 檢驗）。總體而言，8.2% 的患者獲得了 PIK3CA 突變（16/195，其中一名患者獲得了 2 個單獨的突變，另一名患者獲得了一個額外的 PIK3CA 變體（圖 2C）。獲得的 PIK3CA 突變已通過 ddPCR 對 H1047R、H1047L、E545K 進行了驗證和 E542K（最常見，占 16/18 的獲得性變異），其中 100% (16/16) 驗證并顯示與測序等位基因分數(shù)估計密切一致 (r = 0.97)。考慮到特定的 PIK3CA 突變，有一些 E542K 陽性選擇的證據(jù)有限（p = 0.041，McNemar 的連續(xù)性校正檢驗，q = 0.41，Bonferroni 校正）。使用數(shù)字 PCR 測試第 1 天的樣本，少數(shù)獲得的 PIK3CA 突變在第 1 天通過數(shù)字 PCR（6/18，33.3%，），其中大多數(shù)的等位基因頻率非常低，低于 ctDNA 測序的檢測限，為一些患者提供了先前存在的輕微 PIK3CA 生長的證據(jù) 突變亞克隆。在包含第 1 天數(shù)字 PCR 數(shù)據(jù)的分析中，治療結束時 PIK3CA 突變患者比例的增加仍然具有統(tǒng)計學意義（p = 0.016，McNemar 檢驗）。獲得新檢測到的 PIK3CA 突變的患者比例在治療組之間似乎沒有差異（圖 2C）。這些數(shù)據(jù)與最初 PIK3CA 野生型腫瘤的一部分一致，要么積極選擇流行率非常低的 PIK3CA 突變亞克隆，要么在用氟維司群治療時新獲得它們。

腫瘤靶向藥物治療對ESR1 Y537S的選擇

在治療開始時 25.1% 的患者中觀察到 ESR1 突變（49/195，25.1%，圖 2A），在治療結束時具有 ESR1 突變的患者總數(shù)相似（61/195，31.3%） , p = 0.07 McNemar 檢驗）。然而，6.7% (13/195) 的患者在基線時檢測到 ESR1 突變，但在進展時未檢測到 ESR1 突變，同樣，在基線時未檢測到 ESR1 突變的患者中有 12.8% (25/195) 有新獲得的突變在進展中（補充圖 14）。通過數(shù)字 PCR 評估基線時的 ESR1 突變狀態(tài)顯示與測序結果總體一致。

考慮到個體 ESR1 突變，有強有力的證據(jù)表明通過兩個治療組的治療，ESR1 Y537S 的特異性陽性選擇（p = 0.0037，McNemar 檢驗，q = 0.047，Bonferroni 校正圖 3A）。所有獲得的 Y537S 突變都在治療樣本結束時通過數(shù)字 PCR 重復測試進行了驗證（17/17，圖 3B）。考慮到在任一時間點都有 Y537S 調用的樣本，有少數(shù)獲得性 ESR1 Y537S 突變在第 1 天可通過數(shù)字 PCR 檢測到“獲得性”突變（3/17，17.6%，圖 3C），提供證據(jù) 在一些患者中生長出一個較小的預先存在的 ESR1 Y537S 突變體亞克隆。在包括第 1 天和治療結束時的數(shù)字 PCR 數(shù)據(jù)的分析中，治療結束時 ESR1 Y537S 突變患者比例的增加仍然具有統(tǒng)計學意義（p = 0.0019，McNemar 檢驗）。對第 1 天有 Y537S 突變的患者與在治療結束時獲得 Y537S 的患者進行無進展生存期探索性分析顯示，盡管數(shù)量較少，但仍具有顯著性趨勢（對數(shù)秩 p = 0.011）。治療組之間在獲得特定 ESR1 突變方面沒有明顯差異。總之，這些數(shù)據(jù)與 ESR1 Y537S 在臨床上促進對氟維司群的耐藥性一致。

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圖 3：ESR1 Y537S 在基于氟維司群的治療中的陽性選擇

A – 在配對 ctDNA 測序數(shù)據(jù)中觀察到的具有特定 ESR1 突變的基線和治療結束患者的百分比（n = 195，治療組合并）。數(shù)據(jù)包括氟維司群加安慰劑組和氟維司群加 palbociclib 組。 P 值根據(jù)連續(xù)性校正的 McNemar 檢驗計算得出，q 值經(jīng)過 Bonferroni 校正后用于多重比較。

B – 使用數(shù)字 PCR (17/17) 驗證獲得性 ESR1 Y537S 治療結束突變。為每種技術繪制等位基因分數(shù)。

C – 在第 1 天或治療結束時，在 ctDNA 測序中具有 ESR1 Y537S 突變的患者的等位基因部分的測序和數(shù)字 PCR 之間的一致性。藍色 - 測序和數(shù)字 PCR 中均存在一致的調用。橙色 - 僅存在于數(shù)字 PCR 中。

ctDNA——循環(huán)腫瘤DNA

在治療中獲得了更多基因的變異，包括 ERBB2 (1.5%, 3/195)、KRAS (0.5%, 1/195)、FGFR2 (1.0%, 2/195) 的熱點激活突變，與治療組之間的選擇（圖 2C）。

治療過程中突變克隆的演變過程

接下來，腫瘤耐藥物基因檢測對比了在兩個治療組的不同基因中觀察到的克隆變化，分別考慮了單個克隆的過程，以及具有不同亞克隆組合的患者（圖 4A，圖 4B）。具有強烈獲取新變體（如 RB1 和 PIK3CA）模式的基因在治療中往往會丟失相對較少的克?。▓D 4C，圖 4D）。相比之下，ESR1 突變在治療過程中表現(xiàn)出顯著變化，通過治療經(jīng)常丟失和獲得不同的突變（圖 4E、圖 4F），以及高水平的 ESR1 多克隆性 (13)。與第 1 天相比，患者通常在 EOT 檢測到不同的 ESR1 突變組合（圖 4F，補充圖 14），并且在任何時間點檢測到的 ESR1 變異只有 35.6% 在這兩個時間點都被檢測到，因此在治療中得以維持 (42/118) . 在 ESR1 突變中觀察到的這種多克隆流模式支持了個體 ESR1 突變標記個體腫瘤亞克隆的觀察結果（圖 1），證明了治療提供的頻繁克隆選擇壓力。

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圖4：乳腺癌驅動基因通過治療的克隆進化

A – 治療組中每個基因的個體變異組合 (n=195)，按第 1 天和治療結束之間維持的變異分開，在治療過程中丟失，或在治療期間獲得。許多患者的單個基因存在多克隆變異，尤其是 ESR1。大多數(shù) TP53 獲得性變異是由一名患者在 EOT 獲得 8 個獨立的新變異造成的（另見補充圖 9）。

B – 來自患者 237 的卡通數(shù)據(jù)說明了治療的亞克隆選擇。第 1 天可檢測到克隆性 PIK3CA 突變和 ESR1 突變亞克隆。在治療過程中，第 1 天存在的 ESR1 突變亞克隆丟失，并獲得新的 ERBB2 突變亞克隆。

C – ?；鶊D，說明兩個治療組聯(lián)合治療后個體 PIK3CA 突變的變化。來自單個患者的多克隆突變單獨顯示。只有兩個在第 1 天檢測到的 PIK3CA 突變在 EOT 時檢測不到，一個來自在 EOT 檢測到另一個多克隆突變的患者。

D – 克隆狀態(tài)圖，用于說明 PIK3CA 多克隆性通過治療發(fā)生的變化，每個患者在第 1 天和 EOT 代表一次。內部軌道展示了克隆狀態(tài)，代表圓圈部分指示的 PIK3CA 突變的不同組合。中間軌道顯示克隆狀態(tài)下的個體突變。外軌顯示在第 1 天（綠色條）和治療結束（紫色條）時具有特定突變組合的患者人數(shù)。中心箭頭顯示第 1 天和 EOT 之間的變化。該圖包含來自兩個治療組 (n = 195) 的數(shù)據(jù)。

E – ?；鶊D，說明兩個治療組聯(lián)合治療后個體 ESR1 突變的變化。

F – 克隆狀態(tài)圖，用于說明 ESR1 多克隆性通過治療發(fā)生的變化，每個患者在第 1 天和 EOT 代表一次，圖例參見 D。

EOT-- 治療結束

通過治療，拷貝數(shù)概況主要保持一致

腫瘤耐藥物基因檢測接下來評估了血漿中的拷貝數(shù)變異。外顯子組拷貝數(shù)概況 (n = 14) 在第 1 天和 EOT 之間在 palbociclib 加氟維司群之間基本一致（補充圖 18，補充圖 19），與在單核苷酸變體中觀察到的克隆進化形成對比（圖 1）。包括 RB1 基因座在內的 13q 丟失在第 1 天時有 6/14 (42.9%) 患者丟失，在治療結束時有 5/16 (31%) 患者丟失，其中大部分在第 1 天出現(xiàn) (4 /5, 80%, 補充圖 20)。隨著 bin 大小的逐漸減少，這些發(fā)現(xiàn)沒有變化，以研究 RB1 中的大基因內缺失。

為了將拷貝數(shù)概況評估擴展到外顯子組測序之外，腫瘤耐藥物基因檢測使用靶向測序組對來自兩個治療組的第 1 天和治療結束樣本的一組更大的匹配對進行了評估，該組評估了 RB1、PTEN 和 CDKN2A 的丟失、腫瘤純度和評估乳腺癌中常見的 12 個基因的拷貝數(shù)（材料和方法）。總共對 324 個樣本進行測序以評估拷貝數(shù)，中位覆蓋率為 1329X，包括 163 個第 1 天樣本和 154 個配對的 EOT 樣本。

由于評估血漿 DNA 中的拷貝數(shù)，特別是拷貝數(shù)丟失，高度依賴于具有足夠的腫瘤純度，因此僅使用具有至少 20% 腫瘤純度的樣本子集來評估丟失。在第 1 天的樣品中，37 個估計純度≥20%，其中 51 個 EOT 樣品純度≥20%，17 名患者進行配對分析。疾病部位數(shù)量與腫瘤含量 >10% 之間存在關聯(lián)（p = 0.039，Cochran-Armitage 檢驗）。第 1 天樣本中的 6/37 名患者 (16.2%) 和治療結束樣本中的 14/51 名患者 (27.4%) 發(fā)現(xiàn) RB1 丟失（p = 0.30，F(xiàn)isher 正確檢驗）。在這些損失中，腫瘤耐藥物基因檢測的方法也可以識別亞基因缺失。在 EOT 樣本中，腫瘤耐藥物基因檢測發(fā)現(xiàn)了 3.8% (2/51) 的亞基因缺失，其中一個也有配對的第 1 天樣本缺失，表明這些缺失預先存在，并且不是在治療期間獲得的。在配對 >20% 純度的 17 個樣本中，沒有證據(jù)表明選擇 RB1 治療損失（補充圖 24，p = 0.25，McNemar 檢驗），盡管該分析受到樣本量的限制。對于 PTEN 和 CDKN2A 也觀察到一致的拷貝數(shù)雖然處理。

第 1 天和治療結束時的拷貝數(shù)增加數(shù)據(jù)在那些腫瘤純度 >10% 的樣本中進行評估，并且與原發(fā)性乳腺癌中觀察到的光譜基本一致，在 CCND1、MYC 和 FGFR1 中鑒定出擴增，沒有選擇的證據(jù)或配對純度 >10% 的 43 個樣本在處理結束時損失（補充圖 25）。兩名患者在治療結束時獲得了 FGFR2 擴增（補充圖 25）。治療結束時沒有獲得性 CCNE1 或 CCNE2 擴增的患者。

遺傳變異的選擇發(fā)生在 palbociclib 加氟維司群的后期

為了研究與治療突變選擇相關的臨床因素，腫瘤耐藥物基因檢測探討了治療時間 (PFS) 與接受哌柏西利加氟維司群（圖 5）和安慰劑加氟維司群的患者在 EOT 時獲得新突變之間的關系。與未獲得突變的患者相比，治療結束時任何獲得性突變的存在與更長的 PFS 相關（圖 5A，中位數(shù) 14.3 個月獲得性與 5.5 個月未獲得性，對數(shù)秩 p = 0.0018，），表明新接受更長時間治療的患者更有可能發(fā)生突變。這種趨勢也分別出現(xiàn)在獲得性 ESR1 突變和 PIK3CA 突變中，這兩個基因的突變占獲得性突變的大部分（圖 5B）。獲得性 RB1 突變太少，無法有意義地評估與 PFS 的關系。對已獲得突變的患者的基線臨床病理特征進行的評估揭示了與骨轉移的存在相關的一些證據(jù)（p = 0.013，q = 0.15）。

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圖 5：在 palbociclib 加氟維司群治療后期選擇新的驅動突變

A – 接受 palbociclib 加氟維司群 (n = 127) 的具有配對測序數(shù)據(jù)的患者的 Swimmers 圖，比較治療結束時具有任何獲得性驅動突變的患者 (n = 35) 與未獲得新驅動突變的患者 (n = = 92）。使用對數(shù)秩計算 P 值。

B – 哌柏西利加氟維司群治療后乳腺癌進展的遺傳圖譜。每個方框顯示了在 EOT（灰色）發(fā)現(xiàn)突變的患者的百分比，以及每個基因在 EOT（黃色）新獲得突變的這些患者的子集。具有相同基因的患者在第 1 天和 EOT 檢測到突變，但具有不同的基因突變模式，不計入獲得性。

PFS – 無進展生存期，HR – 風險比，CI – 置信區(qū)間，EOT – 治療結束

基因檢測耐藥性的分析結果

CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療現(xiàn)在代表了晚期激素受體陽性乳腺癌的標準治療，但對這些治療的耐藥機制知之甚少。在這里，腫瘤耐藥物基因檢測研究了這些乳腺癌中對哌柏西利加氟維司群耐藥的遺傳機制的演變，并表明克隆進化在治療反應中很常見。確定了驅動基因的三個主要變化。 RB1 的獲得性突變相對較少發(fā)生，并且通常是亞克隆的，在 palbociclib 加氟維司群后 5% 的患者血漿中檢測到（圖 2A-C）。在接受哌柏西利加氟維司群治療的患者中經(jīng)常檢測到生長因子受體和信號轉導通路的獲得性驅動突變，總共發(fā)生在 39/127 (30.7%) 的患者中（圖 2C，圖 5D），其中 6% 的患者占主導地位獲得 PIK3CA 突變，與第 1 天相比，在治療結束時至少有 1 個 ESR1 突變的患者增加了 9%（圖 5D）。觀察到 ESR1 突變的演變，選擇 ESR1 Y537S 作為最有可能促進組合中對氟維司群抗性的變體（圖 3A，圖 4E）。相反，因為在腫瘤耐藥物基因檢測小組中檢測到的突變的獲得或選擇主要見于治療持續(xù)時間較長的患者。這表明，患有本質上對治療有耐藥性的腫瘤患者獲得突變的頻率較低，這可能是由于缺乏治療的選擇性壓力，并且其他耐藥機制可能在早期進展中占主導地位。

臨床前工作已將 RB1 突變 (9,11) 確定為 CDK4/6 抑制的耐藥機制，這與 CDK4/6 抑制劑的功效需要功能性 Rb 的文獻一致 (18)。在這些潛在的耐藥機制中，只有 RB1 中的突變已在臨床上得到鑒定，盡管它們在接受治療的人群中的流行率尚不清楚 (11)。 Condorelli 及其同事最近報道了 3 名在接受 CDK4/6 抑制治療后出現(xiàn) RB1 突變的患者，其中 2 名在之前的內分泌治療中接受了 palbociclib 和 fulvestrant，而其他 ribociclib 和來曲唑作為晚期疾病的一線治療 (11)。憑借分析無偏倚注冊研究的優(yōu)勢，腫瘤耐藥物基因檢測的研究證實了 RB1 畸變對 palbociclib 加氟維司群的明顯陽性選擇，但證明它們僅在少數(shù)患者中明顯（圖 2A）。在這些患者中，腫瘤耐藥物基因檢測發(fā)現(xiàn)了多克隆 RB1 畸變，提示在選擇性壓力下表型收斂，例如內分泌治療響應的 ESR1 突變 (13,19)。有趣的是，RB1 突變僅在 ESR1 突變的野生型腫瘤中被選擇（圖 2D）。盡管腫瘤耐藥物基因檢測無法排除偶然發(fā)現(xiàn)，但這確實可能表明，當 ESR1 突變不損害氟維司群療效時，可以選擇 RB1 突變，表明產(chǎn)生耐藥性的不同途徑。腫瘤耐藥物基因檢測對相對不常見的 RB1 突變的發(fā)現(xiàn)很重要，這表明后續(xù)的基于內分泌的治療線有可能對進展有效，這與目前可用的進展后臨床數(shù)據(jù)一致 (15)。

除了 RB1 突變外，氟維司群和 palbociclib 組與氟維司群和安慰劑組之間的獲得性突變譜沒有明顯差異（圖 2C）。這一隨機試驗背景下的觀察結果表明，對氟維司群的耐藥性是對聯(lián)合治療耐藥的主要遺傳驅動因素，可能是腫瘤能夠適應 CDK4/6 抑制，而不會抑制 ER 信號。 ESR1 突變是對芳香化酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性的重要機制，配體結合域發(fā)生突變，尤其是螺旋 12，從而產(chǎn)生組成型活性蛋白 (20,21)。然而，在基線檢測到多個耐藥亞克隆并不能預測 palbociclib 在 PALOMA-3 中的活性 (13)。腫瘤耐藥物基因檢測的數(shù)據(jù)表明，第 1 天出現(xiàn)的 ESR1 突變中有很大一部分在哌柏西利聯(lián)合氟維司群中丟失，至少部分反映了治療的高水平克隆進化，ESR1 突變丟失反映了敏感亞克隆的丟失（圖 1C，1G） )，在隨后的氟維司群治療期間，兩個治療組中的其他人以相同的速度和模式出現(xiàn)（圖 2C）。腫瘤耐藥物基因檢測發(fā)現(xiàn)在治療結束時 Y537S 呈陽性選擇的證據(jù)（圖 3A、圖 3D、圖 4E），這是在臨床前研究中確定為對氟維司群最耐藥的配體結合域突變 (22)。這表明對 palbociclib 加氟維司群組合的耐藥機制的獨立、平行演變。

在生長因子受體和信號轉導通路中觀察到進一步獲得性驅動突變（圖 5D）。 PIK3CA 突變是 ER 陽性原發(fā)性乳腺癌的重要基礎變異 (12)，并且在大多數(shù)轉移性乳腺癌中保持克隆優(yōu)勢 (23)。腫瘤耐藥物基因檢測現(xiàn)在確定，6% 在第 1 天未檢測到 PIK3CA 突變的患者在使用 palbociclib 加氟維司群治療結束時獲得或積極選擇了新出現(xiàn)的明顯 PIK3CA 突變（圖 2C、4A、圖 4C、圖 4D），特別是本研究中的 E542K（補充圖 11）。出現(xiàn)的 PIK3CA 突變的流行率在治療組之間似乎沒有差異（補充圖 13），支持這些主要影響氟維司群耐藥性的假設（24）。通過外顯子組測序，腫瘤耐藥物基因檢測確定了 ABOPEC 在驅動克隆多樣性和對 palbociclib 加氟維司群的耐藥性方面的作用（圖 1D、1H）。腫瘤耐藥物基因檢測注意到 E542K 是一個潛在的 APOBEC 位點，E542K 的優(yōu)勢可能提供進一步的證據(jù)支持 APOBEC 誘變促進晚期 ER 陽性乳腺癌的遺傳多樣性 (25,26)。

腫瘤耐藥物基因檢測的研究還有與現(xiàn)有關于 CDK4/6 抑制劑耐藥機制的臨床前文獻相關的潛在重要發(fā)現(xiàn)。先前的臨床前工作分別在 palbociclib 和 abemaciclib 耐藥模型中確定了 CCNE1(9) 或 CDK6(10) 的獲得性擴增。腫瘤耐藥物基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)獲得性 CCNE1、CDK4 或 CDK6 擴增與臨床相關的證據(jù)，盡管腫瘤耐藥物基因檢測確實注意到，由于腫瘤純度低的挑戰(zhàn)，循環(huán)腫瘤 DNA 分析在分析拷貝數(shù)方面受到限制。腫瘤耐藥物基因檢測通過采用一種新的靶向測序方法來部分解決這一限制，以允許同時評估純度和拷貝數(shù)，將拷貝數(shù)分析限制為對腫瘤純度至少為 10% 的腫瘤進行增益分析，對腫瘤純度至少為 20% 的腫瘤進行損失分析（補充圖 21-25）。腫瘤耐藥物基因檢測的血漿腫瘤純度觀察結果與 Adalsteinsson 等人 (27) 報道的大乳腺癌組中腫瘤含量 >10% 的三分之一患者相當，腫瘤耐藥物基因檢測研究中觀察到的純度比例略高（第 1 天的 42% 樣本，68/163，和 53% 的治療結束樣本，82/154）可能是由于所有樣本都在研究中規(guī)定的嚴格協(xié)議下處理。然而，腫瘤耐藥物基因檢測強調 ctDNA 分析不太可能檢測到許多亞克隆擴增或丟失。此外，腫瘤耐藥物基因檢測沒有發(fā)現(xiàn) CDK4 或 CDK6 中守門人突變的證據(jù)，并且可以有效地將其排除在常見的耐藥機制之外（圖 2A）。

這一個腫瘤耐藥物基因檢測的研究還有許多進一步優(yōu)化的地方。由于腫瘤含量的變化，很難在循環(huán)腫瘤 DNA 的縱向時間點之間進行比較 - 無法識別突變可能是由于血漿中不存在腫瘤 DNA，或者存在于測序噪聲中的低水平。腫瘤耐藥物基因檢測通過進行二次分析來緩解這種擔憂——使用數(shù)字 PCR 分析基線血漿以發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的突變，并對第 1 天腫瘤含量已知的患者進行子集分析。純度問題對于評估基因組丟失特別具有挑戰(zhàn)性，對于需要在多個時間點對腫瘤內容置信度的比較分析而言，純度問題更加復雜。這可能會限制對 RB1 丟失的調查，腫瘤耐藥物基因檢測建議需要基于組織的分析來對進展中的拷貝數(shù)進行明確分析。盡管腫瘤耐藥物基因檢測通過配對外顯子組測序分析了 14 名患者，但為了發(fā)現(xiàn)和設計腫瘤耐藥物基因檢測的目標組，腫瘤耐藥物基因檢測無法解決是否存在未被腫瘤耐藥物基因檢測的目標組詢問的罕見獲得性事件。此外，腫瘤耐藥物基因檢測從治療時間超過 2 年的患者中詢問了相對較少的治療結束血漿樣本，因此腫瘤耐藥物基因檢測無法解決非常晚期的進展是否可能具有不同的獲得性突變模式。最后，腫瘤耐藥物基因檢測在本手稿中使用“獲得性”一詞來反映在 EOT 時可檢測到的突變，但在第 1 天檢測不到。評估這些突變是否可能在未成年人治療之前就已經(jīng)存在于腫瘤中是非常具有挑戰(zhàn)性的和檢測不到的亞克隆。使用非常高靈敏度的數(shù)字 PCR 對 Y537S 進行詳盡調查，腫瘤耐藥物基因檢測確實在非常低的水平上分別在第 1 天和治療結束時檢測到一些“獲得的”和“丟失的”突變，但表明這些在兩個時間點之間是平衡的，并且確實不會顯著影響比較結果（圖 3D）。

腫瘤耐藥物基因檢測的工作展示了通過配對 ctDNA 分析審問大型注冊試驗的價值，展示了乳腺癌驅動因素中正在進行的克隆進化如何破壞 palbociclib 加氟維司群療法，強調 APOBEC 誘變在促進克隆進化方面的潛在作用，并確定了可以改善的合理治療策略 CDK4/6 抑制的功效。

(責任編輯：佳學基因)

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