人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品
臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則
（征求意見稿）

一、概述

（一）前言

干細胞指一類具有自我更新、多向分化潛能的細胞，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品（以下稱“干細胞相關(guān)產(chǎn)品”）作為重要的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，可能應(yīng)用到幾乎涉及人體所有重要組織器官的修復(fù)及研究人類面臨的許多醫(yī)學(xué)難題，在細胞替代、組織修復(fù)、疾病治療等方面具有巨大潛力。本指導(dǎo)原則中“人源性干細胞”包括人胚干細胞、成體干細胞和誘導(dǎo)形成的干細胞。來源包括人的配子、囊胚（體外培養(yǎng)期限自受精開始不超過14天）、臍帶、胎盤、脂肪、骨髓等細胞和組織。人源性干細胞衍生細胞治療產(chǎn)品指由上述人源性干細胞誘導(dǎo)分化，或成熟體細胞轉(zhuǎn)分化獲得的細胞治療產(chǎn)品。
當(dāng)干細胞相關(guān)產(chǎn)品進入臨床試驗時，應(yīng)遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年修訂版）（GCP）等一般原則要求。干細胞相關(guān)產(chǎn)品在細胞來源、類型、制備工藝等方面差異較大，而治療機制和體內(nèi)活性等相較傳統(tǒng)藥物更加復(fù)雜。為了獲得預(yù)期治療效果，干細胞相關(guān)產(chǎn)品還可能需要通過特定的給藥方法或聯(lián)合治療策略來進行給藥，因此，在干細胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床研究過程中，需要針對該類產(chǎn)品特點設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的試驗方案，以保護受試者安全并得到高效的臨床試驗數(shù)據(jù)。

（二）目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于按照《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等藥品管理相關(guān)法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報的干細胞相關(guān)產(chǎn)品，旨在為該類產(chǎn)品開展臨床試驗的總體規(guī)劃、設(shè)計、實施和試驗數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，規(guī)范藥物臨床試驗申辦者(以下簡稱申辦者)和臨床試驗研究者對干細胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性和有效性的評價方法，并賊大程度地保護受試者參加臨床試驗的安全和權(quán)益。
部分干細胞相關(guān)產(chǎn)品兼具細胞治療產(chǎn)品和基因治療產(chǎn)品的特性。本指導(dǎo)原則的目的不是對其監(jiān)管屬性或分類進行認(rèn)定，而是基于現(xiàn)有認(rèn)識，對干細胞相關(guān)產(chǎn)品開展臨床試驗時若干技術(shù)問題的建議和推薦，內(nèi)容不具有強制性，隨著研究和認(rèn)識的深入，本原則內(nèi)容將繼續(xù)修訂和完善。鼓勵申辦者適時與藥品審評中心就具體試驗方案的設(shè)計和實施細節(jié)進行溝通。

（三）定義

干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗指應(yīng)用人自體或異體來源的干細胞經(jīng)體外操作形成產(chǎn)品制劑后輸入（或植入）人體，用于疾病防治的臨床試驗。體外操作包括干細胞相關(guān)產(chǎn)品在體外的提取、分離、純化、培養(yǎng)、擴增、基因編輯或基因修飾、誘導(dǎo)分化、凍存及復(fù)蘇、運輸?shù)取?/p>

二、臨床試驗設(shè)計

（一）一般考慮

  1 、倫理考量

倫理審查是當(dāng)今國際通行的控制研究風(fēng)險的重要手段，涉及干細胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗項目必須進行充分的倫理審查。我國的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(2020年)、世界醫(yī)學(xué)會的《赫爾辛基宣言》(2013版)以及國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)的《涉及人類健康相關(guān)研究的國際倫理指南》(2016年)，均制定并確立了人體生物醫(yī)學(xué)研究的倫理標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，所有干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗均應(yīng)遵循尊重原則、受益原則、公正原則、無傷原則四個倫理審查的基本原則。干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗的倫理審查過程應(yīng)符合我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、ICH GCP (E6)等規(guī)范文件的要求。
干細胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗均應(yīng)符合《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指南》（2019版，附則六：干細胞臨床研究倫理審查）規(guī)定。

2、研究人群

臨床試驗的受試人群選擇取決于預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險，在不同的臨床研究階段，應(yīng)利用已獲得的研究證據(jù)分析受試者的獲益-風(fēng)險預(yù)期。在干細胞相關(guān)產(chǎn)品的早期臨床試驗中，可依據(jù)預(yù)期的作用機制、臨床前研究數(shù)據(jù)及既往相同或類似的干細胞相關(guān)產(chǎn)品的人體研究數(shù)據(jù)等評估受試者的潛在獲益和風(fēng)險。除了潛在獲益和風(fēng)險的評估，試驗數(shù)據(jù)的可評價性也是選擇研究人群的重要考量。
（1）健康志愿者
干細胞相關(guān)產(chǎn)品在體內(nèi)的存活和作用持續(xù)時間較長，并具備自我復(fù)制和多向分化潛能，其長期安全性風(fēng)險需要借助致病基因鑒定基因解碼進行明確。此外，鑒于干細胞相關(guān)產(chǎn)品特性，體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)（PK）以及藥物效應(yīng)動力學(xué)（PD）的研究方法與傳統(tǒng)藥物相比尚不成熟，可能給健康受試者帶來不確定的安全性風(fēng)險。因此，干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品的臨床試驗通常不考慮在健康志愿者中進行。
（2）適應(yīng)癥人群
為一項臨床試驗選擇賊適當(dāng)?shù)氖茉囌邥r有多方面考量，包括潛在風(fēng)險和獲益，以及研究數(shù)據(jù)的可解讀性等。常規(guī)治療失敗、缺乏有效治療手段的受試者能夠承受的治療風(fēng)險可能更高，或者其病情更能支持承擔(dān)風(fēng)險的合理性。此外，因重度或晚期疾病導(dǎo)致生理機能大幅下降的受試者，與病情較輕的受試者相比，耐受額外生理機能損失的能力更低。因此，干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品在開展臨床試驗時，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品作用特點、潛在風(fēng)險和獲益、疾病嚴(yán)重性和病情進展等多個因素綜合考慮。
研究數(shù)據(jù)的可解讀性也是選擇適當(dāng)研究人群時的重要考量，例如，目標(biāo)適應(yīng)癥的常規(guī)治療（如藥物、手術(shù)、物理治療等）可能影響干細胞相關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的評估。選擇常規(guī)治療無效、且缺乏有效治療手段的受試者，可能有助于降低常規(guī)治療對試驗藥物安全性及有效性評價的影響。如果無法避免干細胞相關(guān)產(chǎn)品與常規(guī)治療聯(lián)合使用，則有必要在臨床試驗中采用穩(wěn)定的常規(guī)治療方案，如藥物類型、劑量、給藥頻率等，以提高試驗結(jié)果的可解讀性。
（3）兒童受試者
對于納入兒童受試者的臨床試驗，在兒童開展臨床試驗前，應(yīng)已獲得相關(guān)干細胞相關(guān)治療產(chǎn)品的成人受試者的安全性和耐受性數(shù)據(jù)。如果申辦者擬在無成人安全性研究數(shù)據(jù)的情況下進行兒童受試者試驗，應(yīng)提供成人研究不可行原因或不首先開展成人研究的依據(jù)。

3、受試者保護和風(fēng)險控制

（1）受試者篩選
除研究人群的一般考慮外，在某些干細胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗中，受試者入組時可能正在接受針對目標(biāo)適應(yīng)癥或其他疾病的治療。如果受試者在臨床試驗期間需要暫?，F(xiàn)有治療、或改變現(xiàn)有治療藥物的劑量或給藥頻率，申辦者應(yīng)謹(jǐn)慎評估暫停或改變現(xiàn)有治療可能導(dǎo)致受試者病情進展的風(fēng)險，以及試驗產(chǎn)品預(yù)期產(chǎn)生的臨床獲益。只有預(yù)期臨床獲益顯著高于暫?；蚋淖儸F(xiàn)有治療的疾病進展風(fēng)險時，才考慮采用該試驗方法，同時有必要制定詳細的補救治療方案，避免延誤或加重受試者的病情。
（2）研究者培訓(xùn)和操作程序記錄
干細胞相關(guān)產(chǎn)品較傳統(tǒng)化藥或大分子藥物，在藥物存儲監(jiān)測、細胞復(fù)蘇、使用配制等方面有較大區(qū)別，應(yīng)該給研究者以及參與臨床試驗相關(guān)操作的研究中心工作人員進行專門培訓(xùn)。對于干細胞相關(guān)產(chǎn)品可能產(chǎn)生的不良事件以及預(yù)防和處理措施也需要制定相關(guān)文件，并對研究者進行相關(guān)培訓(xùn) 。
當(dāng)研究者和操作人員的臨床經(jīng)驗和技能可能影響產(chǎn)品使用的安全性和有效性時，申辦者應(yīng)該明確參與臨床試驗的研究者和操作人員的基本資質(zhì)要求，并對研究者和操作人員進行必要培訓(xùn)。某些情況下（例如同一研究中心有多個操作者），對相關(guān)人員進行統(tǒng)一的，特定給藥及治療操作程序的培訓(xùn)，可有效減少配藥、給藥治療過程操作差異對于試驗數(shù)據(jù)的影響，有助于研究結(jié)果的解讀。詳細的書面標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）也能有助于確保產(chǎn)品給藥的安全性和一致性。仔細記錄給藥過程和后續(xù)觀察有助于識別研究者和操作人員對方案的依從性，還有助于分析操作或治療差異與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性，并識別可能的操作或治療優(yōu)化。
（3）研究停止規(guī)則
在目前國內(nèi)已經(jīng)開展的干細胞相關(guān)產(chǎn)品藥物臨床試驗中，尚未觀察到反復(fù)出現(xiàn)的嚴(yán)重安全性風(fēng)險，但考慮到有限的數(shù)據(jù)量以及觀察時間較短，產(chǎn)品安全性仍需要持續(xù)評估。此類產(chǎn)品的試驗方案建議包括研究停止規(guī)則，以及時控制暴露于風(fēng)險的程度和受試者人數(shù)。研究停止規(guī)則通常規(guī)定事件（如同適應(yīng)癥或給藥方式相關(guān)的特定醫(yī)學(xué)事件或死亡）的嚴(yán)重性或發(fā)生頻率，達到后將暫停入組和給藥，直至情況得到評估?；谠u估結(jié)果，可能修訂臨床研究方案以降低受試者的安全風(fēng)險。修訂內(nèi)容一般包括入組標(biāo)準(zhǔn)的修訂（例如排除出現(xiàn)特定不良事件風(fēng)險較高的受試者人群），或者劑量降低、產(chǎn)品配制或給藥方式的調(diào)整、或受試者安全監(jiān)測方案的改進等。在研究方案進行調(diào)整改進以后，可能考慮恢復(fù)試驗。
因此，研究停止規(guī)則不一定終止試驗。合理設(shè)計的停止規(guī)則允許研究者評估和解決在試驗過程中識別的風(fēng)險，確保受試者風(fēng)險維持在合理水平。
（4）風(fēng)險控制
干細胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床安全性受細胞來源、細胞類型、增殖和分化潛能、制備工藝、作用活性等多重因素影響，不良反應(yīng)的發(fā)生時間和嚴(yán)重性也與細胞在體內(nèi)的存活、增殖和分布等特征密切相關(guān)。在臨床試驗方案中需根據(jù)產(chǎn)品特點和前期研究結(jié)果，針對臨床試驗中可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險，制定全面、可操作的風(fēng)險控制方案，對具體風(fēng)險的預(yù)防、識別、診斷、處理和預(yù)后隨訪等進行詳細描述。

4、其他考慮

（1）個體化治療產(chǎn)品的考慮
對于自體來源的干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品，其生產(chǎn)過程高度個體化，需要為每例受試者單獨生產(chǎn)，生產(chǎn)過程可能需要數(shù)周時間。如果產(chǎn)品生產(chǎn)出現(xiàn)問題，可能導(dǎo)致受試者無法參加臨床試驗。臨床試驗過程中出現(xiàn)生產(chǎn)失敗時，深入分析失敗原因非常重要，這些分析可能有助于改善后續(xù)試驗的受試者篩選標(biāo)準(zhǔn)，降低生產(chǎn)失敗概率，或者針對生產(chǎn)失敗制定應(yīng)急治療方案，改進后續(xù)臨床試驗設(shè)計。
研究方案還應(yīng)明確規(guī)定，對于生產(chǎn)失敗無法按計劃給藥的受試者，是否再次嘗試生產(chǎn)和治療，以及是否將招募新的受試者入組，以替換未接受治療的受試者。不能按計劃治療是臨床試驗可行性評估的一部分，也可能是一個重要的試驗中止點（甚至終點），應(yīng)制定計劃統(tǒng)計未能治療的受試者比例，分析未能進行產(chǎn)品給藥的原因，并評估未能給藥對受試者造成的后果。
（2）臨床試驗的可行性評估
很多干細胞相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)和給藥過程需要專門的設(shè)備和操作程序，產(chǎn)品的保存、轉(zhuǎn)運和使用過程較傳統(tǒng)藥物復(fù)雜，建議在新穎人體試驗正式實施前，研究評估干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品運輸、研究中心存儲、配制等各個環(huán)節(jié)操作的可行性，并制定相應(yīng)的實施方案，對臨床試驗早期發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)品供應(yīng)、保障程序中存在的問題，需要及時處理解決。
（3）非臨床研究的完整性
完整的非臨床研究有助于了解干細胞相關(guān)產(chǎn)品的作用機制、體內(nèi)增殖/分化/遷移、急性和長期毒性、致瘤性等生物學(xué)特性，是人體臨床研究的重要補充，對于確定臨床研究的給藥方案、預(yù)測細胞在人體內(nèi)的分布和安全性等有重要意義。申辦者開展干細胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床研究前，須參考藥品審評機構(gòu)及ICH等發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則開展非臨床研究，并在注冊申報時遞交給藥品審評機構(gòu)。

（二）探索性臨床試驗

1、探索性試驗的目的

早期探索性試驗，尤其是新穎人體試驗（first in human, FIH）的主要目的是探索安全性和耐受性。安全性評估包括對潛在不良反應(yīng)性質(zhì)和發(fā)生率的評估及其與劑量之間關(guān)系的估計。干細胞相關(guān)產(chǎn)品的探索性試驗設(shè)計，通常還會考慮不同于其他藥品的臨床安全性問題（例如體內(nèi)異常增殖和成瘤性、宿主抗移植物反應(yīng)等）。探索性試驗的一個常見次要目的是對產(chǎn)品活性進行初步評估，如臨床癥狀改善、細胞在體內(nèi)的增殖存活和生物分布、藥效學(xué)活性及生物學(xué)活性相關(guān)指標(biāo)等，為后續(xù)驗證性臨床試驗確定給藥劑量和給藥方案，以及明確研究設(shè)計、研究終點、統(tǒng)計假設(shè)等提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

2、劑量選擇和遞增探索

（1）臨床起始劑量
與其他傳統(tǒng)藥物相比，干細胞相關(guān)產(chǎn)品的非臨床研究方法受到多種因素影響，例如動物模型的選擇、免疫應(yīng)答的種屬差異等，對人體安全起始劑量的預(yù)測可能不如小分子藥物正確。如果有可用的動物實驗或體外數(shù)據(jù)，可能有助于判斷初始細胞劑量的風(fēng)險水平。如果有同類或相關(guān)產(chǎn)品的既往臨床數(shù)據(jù)（即使采用不同給藥途徑或不同適應(yīng)癥），也有助于預(yù)測臨床起始劑量。
（2）劑量遞增和隊列規(guī)模
干細胞相關(guān)產(chǎn)品在FIH試驗中選擇劑量增幅時，應(yīng)考慮非臨床研究及類似產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)中劑量變化對受試者安全性和有效性的影響。對每一劑量水平的受試者數(shù)量的要求，應(yīng)考慮不同適應(yīng)癥人群對風(fēng)險的可接受程度，或者安全性的評價要求。相對于嚴(yán)重危及生命疾病的患者，在慢性病或非致命性疾病患者中開展臨床試驗時，可能需要通過更大的隊列規(guī)模提供更高的安全保障。此外，其他研究目的，如耐受性和臨床藥理學(xué)活性評估等也可能影響隊列規(guī)模及劑量增幅的設(shè)計。
（3）給藥方式
在FIH試驗中，一般采用受試者之間設(shè)置一定間隔、逐例給藥的方式，避免多個受試者同時暴露而增加安全性風(fēng)險。對首例患者應(yīng)加強不良事件監(jiān)測，還要考慮遲發(fā)性不良事件。向同一劑量組內(nèi)下一例受試者或下一個劑量組受試者給藥前，應(yīng)規(guī)定一定的隨訪間隔，以觀察急性和亞急性不良反應(yīng)。間隔期的選擇一般基于非臨床研究中急性或亞急性毒性的發(fā)生情況，細胞在體內(nèi)的活性持續(xù)時間和/或既往類似產(chǎn)品在人體中的應(yīng)用經(jīng)驗。
干細胞相關(guān)產(chǎn)品可能在受試者體內(nèi)長期存活，在對產(chǎn)品毒性和活性持續(xù)時間有初步了解之前，可能較難預(yù)測重復(fù)給藥的風(fēng)險。因此，建議新穎用于人體的干細胞相關(guān)產(chǎn)品采用單次給藥方案。當(dāng)已有研究證據(jù)提示安全性風(fēng)險較低且多次給藥可能增加活性時，在早期試驗中有可能采用多次給藥的方式。
（4）賊大耐受劑量
對賊大耐受劑量（maximum tolerance dose, MTD）的摸索通常通過劑量遞增設(shè)計實現(xiàn)。干細胞相關(guān)產(chǎn)品可接受的毒性或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)基于疾病的嚴(yán)重性和獲益風(fēng)險預(yù)期進行判斷，建議申辦者在臨床試驗方案中明確探索方法。
對于干細胞相關(guān)產(chǎn)品，還可以通過劑量探索確定其生物學(xué)活性范圍或賊佳有效劑量，如果在較低劑量水平可以觀察到穩(wěn)定的生物學(xué)活性或臨床獲益，申辦者可能不必要確定MTD。但須認(rèn)識到，早期研究往往難以正確估計產(chǎn)品的有效推薦劑量，申辦者需仔細評估早期研究未能確定MTD對后續(xù)試驗的影響，原則上確證性臨床試驗劑量不應(yīng)超出探索性研究的劑量范圍。

3、探索性試驗對照設(shè)置

早期探索性臨床試驗以觀察安全性為主，對照設(shè)置的重要性不如確證性試驗，如果合并用藥影響本品的不良反應(yīng)觀察，或者在早期探索性研究中初步觀察產(chǎn)品活性或療效，申辦者可能有必要設(shè)置對照。當(dāng)臨床上對疾病進程的認(rèn)識尚不充分，或入組受試者的疾病嚴(yán)重程度差異很大時，設(shè)置平行對照組對于評價試驗產(chǎn)品的安全性或有效性就更加重要。
如果需要設(shè)置對照，對照品的選擇應(yīng)考慮研究目的、疾病的進展程度和嚴(yán)重性、治療選擇等多重因素，例如，I期臨床試驗采用安慰劑對照可能有助于評價試驗產(chǎn)品的安全性，并初步評價有效性。

4、探索性試驗的其他考慮

申辦者可以基于總體臨床研究規(guī)劃考慮早期探索性研究的設(shè)計，在早期研究中納入有助于未來產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計要素，例如，在I期臨床試驗中設(shè)置有效性或體內(nèi)藥效學(xué)觀察指標(biāo)，以收集有效性的初步證據(jù)。申辦者可能考慮將早期研究設(shè)計為I期和II期合并進行的I/II期試驗，在劑量遞增和推薦劑量明確后，進入擴展期，以推薦的劑量水平繼續(xù)入組額外的患者，進一步觀察干細胞相關(guān)產(chǎn)品的療效。如果采用該類設(shè)計，在試驗方案中應(yīng)明確從劑量遞增階段轉(zhuǎn)到擴展階段的原則和方法。

（三）確證性臨床試驗

與其它藥物一樣，干細胞相關(guān)產(chǎn)品的確證性研究（或關(guān)鍵研究）的目的是確認(rèn)探索性研究中初步提示的安全性和療效，為藥品注冊提供關(guān)鍵的獲益/風(fēng)險評估證據(jù)。確證性研究的目標(biāo)人群、主要和次要終點的選擇、研究持續(xù)時間、樣本量估計和統(tǒng)計學(xué)設(shè)計等應(yīng)符合具體治療領(lǐng)域的一般指南要求。

1、對照和設(shè)盲

良好的隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）是確證性研究中優(yōu)先推薦的設(shè)計方法，該研究方法可以消除受試者的基線差異、減少偏倚，有利于客觀評價試驗產(chǎn)品的治療效果。對于某些適應(yīng)癥，可能缺少合適的對照藥物，或倫理上不宜采用安慰劑作為對照藥，可考慮與賊佳支持性治療進行對照。
干細胞相關(guān)產(chǎn)品的確證性試驗通常建議保持盲法，對于部分自體來源的干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品，研究者或醫(yī)務(wù)人員參與細胞的采集并配合操作給藥過程，這種情況下有必要采用其它方法降低試驗的偏倚，如設(shè)立不受研究者影響的獨立審評委員會（independent review committee，IRC），對臨床終點進行判讀并作為主要終點的判定標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)ρ芯空咴u估的結(jié)果進行敏感性分析。

2、療效和安全性

在確證性臨床試驗中，針對適應(yīng)癥或目標(biāo)人群選擇合理的臨床療效終點是臨床評價的基礎(chǔ)，支持干細胞相關(guān)產(chǎn)品批準(zhǔn)的臨床試驗終點通常應(yīng)當(dāng)是直接反映臨床獲益的指標(biāo)，療效指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)須與適應(yīng)癥相關(guān)的診療指南或臨床共識保持一致。生物學(xué)活性指標(biāo)如細胞因子或生物標(biāo)志物的變化、合并用藥或伴隨治療的減量或停止等通常不作為確證性臨床試驗的主要療效評價標(biāo)準(zhǔn)。任何未經(jīng)驗證的終點或替代終點應(yīng)首先在探索性研究中確認(rèn)與患者臨床獲益的相關(guān)性后，才能用于確證性臨床試驗。
干細胞相關(guān)產(chǎn)品可以在體內(nèi)存活較長時間，并產(chǎn)生長期療效。對于異體來源的干細胞相關(guān)產(chǎn)品，反復(fù)給藥可能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，進而降低重復(fù)給藥的有效性或增加安全性風(fēng)險。因此，確證性試驗的臨床終點還應(yīng)關(guān)注療效的持續(xù)時間，建議申辦者根據(jù)目標(biāo)人群的疾病特點和臨床獲益評價標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)置足夠的觀察期以評價受試者的長期獲益。
在確證性臨床研究階段應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測安全性風(fēng)險，分析重要和潛在的風(fēng)險信息，包括遲發(fā)性不良事件（如致瘤性）的發(fā)生率、嚴(yán)重性和危險因素等，并有必要采取措施使風(fēng)險賊小化。安全性分析集應(yīng)足夠大，以充分評價干細胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性，以確保上市后的安全使用。
如果臨床試驗過程中出現(xiàn)藥學(xué)重大變更，應(yīng)在確證性試驗開始之前實施這些變更，并從臨床角度評價工藝變更對產(chǎn)品療效和安全性的影響。
三、臨床試驗結(jié)束后研究
（一）臨床試驗受試者的長期隨訪
由于干細胞相關(guān)產(chǎn)品長期存活及持久性作用的不確定性，申辦者應(yīng)對臨床試驗期間接受治療的所有受試者進行適當(dāng)?shù)拈L期隨訪。建議申辦者在完成臨床試驗方案設(shè)定的訪視后，繼續(xù)關(guān)注受試者的疾病預(yù)后、長期療效、免疫功能變化以及腫瘤形成等遲發(fā)性安全風(fēng)險，并觀察產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在時間、免疫原性等。隨訪時間主要取決于干細胞相關(guān)產(chǎn)品的風(fēng)險水平、疾病進程的認(rèn)識等，應(yīng)在不短于遲發(fā)不良反應(yīng)事件預(yù)期發(fā)生的時間段內(nèi)，盡量觀察到由于產(chǎn)品特性、暴露性質(zhì)等給受試者造成的風(fēng)險。
干細胞相關(guān)產(chǎn)品的風(fēng)險水平與多種因素有關(guān)，如細胞來源、增殖或分化潛能、體內(nèi)存活和作用時間、是否有外源基因表達、是否具有轉(zhuǎn)分化能力等。例如，間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品的增殖或分化潛能有限、免疫原性相對較低，建議對于間充質(zhì)干細胞或符合間充質(zhì)干細胞特征的細胞治療產(chǎn)品進行不少于2年的隨訪，以觀察成瘤性等遲發(fā)性安全風(fēng)險。其他類型的干細胞相關(guān)產(chǎn)品，需要根據(jù)細胞特性或風(fēng)險水平進行適當(dāng)調(diào)整。
根據(jù)臨床試驗的研究計劃和持續(xù)時間，長期隨訪可能作為臨床試驗的一部分，或者設(shè)計為一項單獨研究，如果對長期監(jiān)測有一個單獨的研究方案，在受試者參加臨床試驗前，除獲得受試者對臨床試驗的知情同意外，還應(yīng)獲得其對長期隨訪研究計劃的知情同意。如果長期隨訪作為臨床試驗的一部分，隨訪時間可能超過主要終點或獲益風(fēng)險評估所需要的觀察時間，這種情況下，通常無需在開始后續(xù)試驗或提交上市申請之前完成長期隨訪。
兒童受試者可能因較為年幼而存在長期藥物活性影響，干細胞相關(guān)產(chǎn)品給藥后的長期隨訪可能需要監(jiān)測對生長和發(fā)育的影響，因此，較長時間的臨床隨訪數(shù)據(jù)對于評估安全性和發(fā)育影響可能很重要，尤其是在嬰兒和年幼兒童中進行臨床試驗時。與成人相比，在兒童受試者中監(jiān)測長期安全性和作用持續(xù)時間可能更加困難，申辦者在擬定長期隨訪計劃時應(yīng)予以妥善考慮。
（二）上市后研究或監(jiān)測
干細胞相關(guān)產(chǎn)品的治療方式和體內(nèi)活性特征與傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物有較大區(qū)別，目前尚缺乏該類產(chǎn)品在人體中大規(guī)模研究和應(yīng)用的經(jīng)驗。由于臨床試驗的持續(xù)時間和受試者數(shù)量有限，上市后通過收集真實世界數(shù)據(jù)，有助于進一步觀察產(chǎn)品的長期療效，或暴露罕見的不良反應(yīng)等 。因此，申辦者取得產(chǎn)品的上市許可后，可能有必要通過上市后觀察性研究或重點監(jiān)測等方式，收集真實世界中的有效性及安全性等信息，并通過藥品定期安全性更新報告（PSUR）或藥品再注冊等途徑與監(jiān)管部門進行溝通。
四、干細胞備案臨床研究結(jié)果用于藥品注冊審評的評價要點
原國家衛(wèi)生計生委和原國家食品藥品監(jiān)管總局于2015年7月印發(fā)的《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》（以下稱“管理辦法”）和《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》對干細胞備案臨床研究提出了明確的技術(shù)要求，依據(jù)管理辦法開展干細胞臨床研究后，如申請藥品注冊臨床試驗，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報資料提交并用于藥品評價。
如果申辦者向藥品監(jiān)督管理部門遞交藥物臨床試驗申請之前，已按管理辦法要求開展了備案的干細胞臨床研究，并擬用于藥品注冊申報，應(yīng)按照《生物制品注冊分類及申報資料要求》，提供備案臨床研究中使用的干細胞相關(guān)產(chǎn)品的藥學(xué)、非臨床及臨床研究相關(guān)信息，其中，臨床研究報告應(yīng)按照《ICH E3：臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》進行撰寫并提交。
藥品審評部門對備案臨床研究結(jié)果進行技術(shù)評價的主要目的和評價標(biāo)準(zhǔn)與藥物臨床試驗相同，即判斷干細胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性、有效性或體內(nèi)增殖存活和代謝特性等是否達到臨床研究的預(yù)期目標(biāo)。如果申辦者擬將備案臨床研究數(shù)據(jù)用于支持藥品注冊，應(yīng)基于取得的備案臨床研究結(jié)果，制定后續(xù)研發(fā)規(guī)劃或后續(xù)臨床試驗方案，明確研究目標(biāo)、研究人群和研究方法等。

（一）干細胞備案臨床研究用于藥品注冊審評的必要條件

1、工藝和質(zhì)量一致性

穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝可以高效細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性，有助于確保臨床試驗結(jié)果的一致性。干細胞備案臨床研究數(shù)據(jù)用于藥品注冊申報時，申辦者應(yīng)確保干細胞相關(guān)產(chǎn)品的藥學(xué)研究符合藥品注冊申報的相關(guān)技術(shù)要求，并提供備案研究中使用的干細胞相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝參數(shù)和生產(chǎn)檢驗記錄等，以證明備案研究中使用的干細胞相關(guān)產(chǎn)品與藥品注冊申報產(chǎn)品的藥學(xué)一致性或可比性。如果藥品注冊申辦者在臨床研究過程中變更了干細胞相關(guān)產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)或制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)解釋變更原因，對變更后的產(chǎn)品進行質(zhì)量可比性研究，并評估變更對產(chǎn)品安全性或有效性的影響，相關(guān)研究結(jié)果應(yīng)在遞交新藥臨床試驗申請時提供給藥品審評部門。

2、臨床研究的合規(guī)性和數(shù)據(jù)完整性

當(dāng)申辦者擬將干細胞備案臨床研究結(jié)果用于支持藥品注冊申報時，備案臨床研究的策劃準(zhǔn)備、實施過程、改進和監(jiān)查記錄，以及研究者對臨床研究報告真實性、完整性、正確性和可溯源性的確認(rèn)過程和記錄，均應(yīng)按照《藥物臨床試驗必備文件保存指導(dǎo)原則》的要求進行保存，供藥品注冊申辦者稽查或藥品監(jiān)督管理部門檢查。
如果臨床研究過程中存在違反我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、損害受試者利益等情況，或未按照《藥物臨床試驗必備文件保存指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則保存臨床研究原始資料或文件，導(dǎo)致臨床研究結(jié)果無法溯源，或申辦者遞交的備案臨床研究報告缺乏臨床研究的關(guān)鍵信息，如受試者篩選入組和基線情況、給藥方法、安全性及有效性評價和隨訪結(jié)果、合并用藥等，導(dǎo)致難以對備案研究結(jié)果進行評價時，干細胞備案臨床研究結(jié)果不能作為干細胞相關(guān)產(chǎn)品注冊申報的支持性證據(jù)。

（二）干細胞備案臨床研究用于藥品注冊審評的評價結(jié)論

干細胞相關(guān)產(chǎn)品不同臨床研究階段的主要目的、觀察指標(biāo)和試驗方法不同，探索性臨床試驗的研究目的是探索干細胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性、耐受性以及后續(xù)臨床試驗的給藥方案，為確證性臨床試驗的研究設(shè)計、給藥方法、觀察終點等提供基礎(chǔ)。確證性臨床試驗的研究目的是確證干細胞相關(guān)產(chǎn)品的療效和安全性，為支持注冊提供獲益/風(fēng)險評價的基礎(chǔ)，同時確定劑量與效應(yīng)的關(guān)系。
當(dāng)備案臨床研究數(shù)據(jù)用于藥品注冊申報時，申辦者需要基于備案臨床研究結(jié)果，制定產(chǎn)品研發(fā)計劃及相應(yīng)的臨床試驗方案。藥品審評部門將對備案研究的科學(xué)性、研究進展程度以及積累的安全性或有效性結(jié)果等進行分析，在此基礎(chǔ)上判斷申辦者擬定的臨床研發(fā)計劃或臨床試驗方案是否科學(xué)合理。鼓勵申辦者與藥品審評中心就備案臨床研究結(jié)果，以及擬實施的臨床研發(fā)計劃或臨床試驗方案等進行溝通交流。
基于備案臨床研究結(jié)果，藥品審評部門的評價結(jié)論可能包括：

1、備案臨床研究數(shù)據(jù)提示較高安全性風(fēng)險，可能無法獲準(zhǔn)開展注冊臨床試驗

如果備案臨床研究中出現(xiàn)損害受試者健康和安全的嚴(yán)重不良事件，且申辦者制定的風(fēng)險控制措施不能確保及時識別和處置相應(yīng)安全性風(fēng)險，并保障受試者安全；或者非臨床安全性研究提示重要安全性風(fēng)險，且已有人體研究數(shù)據(jù)無法排除相關(guān)風(fēng)險時，申辦者可能有必要暫停臨床試驗，待查明安全性風(fēng)險原因，完善相關(guān)研究并排除安全性風(fēng)險后，再考慮繼續(xù)開展臨床試驗。

2、備案臨床研究能夠提供初步安全性信息，可能需要擴展探索性臨床試驗以初步探索有效性，并進一步觀察安全性。

如果備案臨床研究對干細胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性和耐受性進行了初步探索，研究結(jié)果可以提供安全劑量范圍和/或給藥間隔、體內(nèi)活性和/或藥代動力學(xué)、劑量效應(yīng)關(guān)系等信息。在這種情況下，申辦者可能在備案研究探索的劑量和給藥頻率范圍內(nèi)，選擇特定的劑量和給藥頻率，在更大規(guī)模的受試者中進一步觀察安全性，并初步探索干細胞產(chǎn)品的治療作用，為明確后續(xù)臨床試驗的試驗設(shè)計、受試人群、主要終點等提供依據(jù)。

3、備案臨床研究結(jié)果初步提示干細胞相關(guān)產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥中的有效性，且預(yù)期獲益顯著高于風(fēng)險，可能需開展確證性試驗以證明干細胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床價值。

如果備案臨床研究對干細胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性、體內(nèi)活性和/或藥代特性、劑量效應(yīng)關(guān)系等積累了較充分的研究數(shù)據(jù)，研究結(jié)果初步提示干細胞在特定劑量和/或給藥頻率下治療目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性，且預(yù)期獲益可能顯著高于風(fēng)險。在這種情況下，申辦者可能需要開展確證性試驗，利用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炘O(shè)計和統(tǒng)計假設(shè)，選擇合理的主要終點，以證明干細胞相關(guān)產(chǎn)品相對于現(xiàn)有治療手段的臨床優(yōu)勢，并提供關(guān)鍵的獲益/風(fēng)險評價依據(jù)。

4、備案臨床研究結(jié)果足以滿足干細胞相關(guān)產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥中的獲益風(fēng)險評估要求，可能不需要重復(fù)或繼續(xù)開展臨床試驗。

如果申辦者通過探索性和確證性備案臨床研究，對干細胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性和耐受性進行了持續(xù)隨訪和長期觀察；明確了干細胞相關(guān)產(chǎn)品的作用機制、體內(nèi)活性和劑量效應(yīng)關(guān)系，以及體內(nèi)增殖、存活、分布和/或分化等生物學(xué)特性；并對干細胞相關(guān)產(chǎn)品的有效性進行了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，臨床安全性和有效性記錄完整、評價指標(biāo)科學(xué)合理，研究結(jié)果足以明確干細胞相關(guān)產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中的獲益和風(fēng)險，備案臨床研究結(jié)果可能作為關(guān)鍵支持性證據(jù)用于藥品注冊審評，不需要重復(fù)或繼續(xù)開展藥物臨床試驗，以避免延緩患者獲得有效的臨床治療，或者將更多患者暴露在無效治療中。
鼓勵申辦者在遞交申報資料前與藥品審評部門進行溝通，就備案臨床研究的科學(xué)性、研究結(jié)果的高效性及臨床研發(fā)計劃和臨床試驗方案等進行交流，以提高干細胞相關(guān)產(chǎn)品的研究和申報效率。
 

 

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