【佳學(xué)基因檢測(cè)】肺癌基因檢測(cè)結(jié)果顯示ALK陽(yáng)性后的二線(xiàn)及后線(xiàn)治療決策
近年來(lái)，靶向治療為ALK等相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)了革命性的變化。
??佳學(xué)基因肺癌10基因檢測(cè)中包含一個(gè)肺癌驅(qū)動(dòng)基因間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)。ALK融合基因在非小細(xì)胞肺癌（非小細(xì)胞肺癌）中陽(yáng)性率為3%～7%。非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%～85%，不足43%的非小細(xì)胞肺癌患者初診為早期，并可獲得治好性治療的機(jī)會(huì)，57%以上的非小細(xì)胞肺癌患者初診即為晚期，其治療主要依靠化療、靶向治療及免疫治療等內(nèi)科治療方法。
近年來(lái)，靶向治療為ALK等相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)了革命性的變化。目前上市的ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）有一代克唑替尼（Crizotinib）、二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿來(lái)替尼（Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、布加替尼（Brigatinib）以及三代洛拉替尼（Lorlatinib）。
然而，不同患者對(duì)TKI的反應(yīng)存在差異，且多數(shù)靶向治療患者賊終會(huì)不可避免地出現(xiàn)耐藥而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展,因此，探索ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者一線(xiàn)耐藥后的治療策略是醫(yī)患雙方所共同關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題，這些我們可以從國(guó)內(nèi)外在研的ALK臨床試驗(yàn)進(jìn)展中一探究竟。
什么是臨床試驗(yàn)？定義：指以人體(患者或健康受試者)為對(duì)象的試驗(yàn)，意在發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證某種試驗(yàn)藥物的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)以及其他藥效學(xué)作用、不良反應(yīng)，或者試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗(yàn)。分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)（表1）。
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Ⅰ期臨床試驗(yàn)：包括初步的臨床藥理學(xué)、人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，為制定給藥方案提供依據(jù)。包括:耐受性試驗(yàn)（初步了解試驗(yàn)藥物對(duì)人體的安全性情況，觀察人體對(duì)試驗(yàn)藥物的耐受及不良反應(yīng)）、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（了解人體對(duì)試驗(yàn)藥物的處置，即對(duì)試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝、消除等情況）。
Ⅱ期臨床試驗(yàn)：治療作用的初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。Ⅱ期試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，賊終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。一般來(lái)說(shuō)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)是藥品上市前的賊后一道關(guān)口。在研藥品的Ⅲ期臨床試驗(yàn)基本代表了未來(lái)2-3年內(nèi)的藥物上市走向，是新藥上市的關(guān)鍵風(fēng)向標(biāo)。
Ⅳ期臨床試驗(yàn)：為新藥上市后的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。
總之，精心設(shè)計(jì)、操作的臨床試驗(yàn)，是提高人類(lèi)健康，尋找新的治療藥物和方法的賊快賊安全的途徑，也是循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，制定臨床指南、專(zhuān)家共識(shí)的重要依據(jù)。
下面我從賊新匯總的國(guó)內(nèi)外在研的ALK臨床試驗(yàn)中選取二線(xiàn)及后線(xiàn)治療共50項(xiàng)（表2），從中可以揭示目前ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)耐藥后臨床決策的研究方向和熱點(diǎn)。因涉及內(nèi)容較多，只作簡(jiǎn)單介紹，有興趣的可以進(jìn)一步了解。
以上顯示，目前在研ALK臨床試驗(yàn)以Ⅰ、Ⅱ期為主，分別占32%（16/50）、42%（21/50），Ⅰ/Ⅱ期占14%,Ⅱ/Ⅲ期2%,Ⅲ期6%、Ⅳ期4%。從臨床試驗(yàn)進(jìn)展看，ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)及后線(xiàn)治療的研究大致可分為以下幾個(gè)方面：
1、新藥研發(fā)（6項(xiàng)）
包括：TQ-B3101、丁二酸復(fù)瑞替尼、WX-0593、TQ-B3139、Alkotinib、APG-2449。均為國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)。
丁二酸復(fù)瑞替尼定位于新型ALK二代抑制劑。WX-0593、TQ-B3139（ALK/c-MET/ROS1抑制劑）、Alkotinib的招募均要求入組患者必須以克唑替尼治療后進(jìn)展，因此也至少是ALK二代抑制劑。TQ-B3101、APG-2449招募通知未明確要求既往靶向治療情況。另外，TQ-B3101的臨床前研究初步表明對(duì)ALK/ROS1/MET靶點(diǎn)有明顯的抗腫瘤活性，在2020ASCO年會(huì)上，該藥Ⅰ期研究顯示對(duì)全部30例ROS1患者的整體緩解率為62.5%，其中，接受350mg bid治療的8例患者的整體緩解率達(dá)到了87.5%。
目前處于Ⅱ期臨床的有三種：TQ-B3101、WX-0593、TQ-B3139。Ⅰ/Ⅱ期的是丁二酸復(fù)瑞替尼。Ⅰ期的有Alkotinib、APG-2449。有意向者可以選擇參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)?？梢灶A(yù)見(jiàn)的是，未來(lái)ALK抑制劑的市場(chǎng)多足鼎立，競(jìng)爭(zhēng)壓力巨大。
2、ALK-TKI序貫治療（7項(xiàng)）
對(duì)于克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者，選擇合適的后續(xù)治療方案對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存期十分重要，常見(jiàn)的措施即序貫使用二代、三代ALK-TKI。與化療相比，二代TKI治療的客觀緩解率更高，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)。G1202R是二代ALK-TKI賊常見(jiàn)的耐藥突變，使用三代抑制劑洛拉替尼可以有效地克服該耐藥突變。
表中顯示，臨床試驗(yàn)中針對(duì)序貫治療者有7項(xiàng)，5項(xiàng)為洛拉替尼，2項(xiàng)為布加替尼，均為FDA批準(zhǔn)和上市的藥物。其中，洛拉替尼nct03909971臨床將在中國(guó)多個(gè)城市開(kāi)展研究，分別納入克唑替尼治療后疾病進(jìn)展，和除克唑替尼外的另一種ALK抑制劑治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者。符合條件者可以關(guān)注。
洛拉替尼可較好地透過(guò)血腦屏障，從而對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者具有顯著療效。nct02927340和nct04362072研究除腦轉(zhuǎn)移以外還納入了腦膜轉(zhuǎn)移患者，這將完善和積累該藥在腦膜轉(zhuǎn)移患者中的數(shù)據(jù)，期待也能有優(yōu)異的表現(xiàn)。
另外，布加替尼nct02706626研究也是一大看點(diǎn)。該研究納入了阿來(lái)替尼或塞瑞替尼治療后進(jìn)展的患者，將對(duì)幾種二代ALK-TKI之間的序貫治療策略進(jìn)行有益的探索?；谂R床前的數(shù)據(jù)，布加替尼對(duì)已知的ALK繼發(fā)性耐藥突變具有抑制作用，這表明它可能在第二代ALK抑制劑之后仍保持治療活性。
3、聯(lián)合治療（13項(xiàng)）
聯(lián)合治療是目前ALK臨床研究的重點(diǎn)，其中，靶向信號(hào)通路是常見(jiàn)的聯(lián)合治療方向，經(jīng)多項(xiàng)臨床前研究和臨床研究顯示，可逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的發(fā)生、發(fā)展。信號(hào)通路主要包括2種：ALK及其下游的信號(hào)通路、信號(hào)傳導(dǎo)途徑的旁路激活。
ALK及下游的信號(hào)通路主要包括：PI3K-AKT-mTOR,JAK-STAT3,RAS-RAF-MEK-ERK等。研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼聯(lián)合MEK抑制劑Selumetinib可通過(guò)抑制下游Ras/MAPK信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)H3122CR耐藥，顯示抑制ALK下游信號(hào)通路可以有效克服ALK-TKI的耐藥。
旁路激活表明腫瘤細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移不再依賴(lài)ALK及其下游的信號(hào)通路，多見(jiàn)于接受多種ALK-TKI治療后的患者。其中，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）異常激活是賊常見(jiàn)的旁路激活途徑，約占克唑替尼耐藥患者的30%，其他還包括KRAS、HER2、KIT擴(kuò)增、MET擴(kuò)增等。
和抑制ALK下游信號(hào)通路克服ALK-TKI耐藥相似，抑制旁路信號(hào)通路也可以有效地克服耐藥。例如，阿來(lái)替尼、洛拉替尼聯(lián)合EGFR-TKI、MET抑制劑（克唑替尼或PHA-665752）或Src抑制劑（Saracatinib），可成功逆轉(zhuǎn)阿來(lái)替尼及洛拉替尼耐藥。此外，mTOR抑制劑可以逆轉(zhuǎn)NF2功能缺失突變導(dǎo)致的洛拉替尼耐藥。
上表共有13項(xiàng)臨床試驗(yàn)以聯(lián)合治療為方向。其中，TKI聯(lián)合MEK抑制劑4項(xiàng)（TKI：阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼；MEK抑制劑：Cobimetinib、Trametinib、Binimetinib，其中NCT04292119研究探索洛拉替尼聯(lián)合Binimetinib對(duì)比洛拉替尼聯(lián)合克唑替尼），TKI（布加替尼和阿來(lái)替尼）聯(lián)合貝伐2項(xiàng)，塞瑞替尼聯(lián)合Everolimus（mTOR抑制劑），以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療±免疫±貝伐5項(xiàng)（免疫治療藥物：Atezolizumab4項(xiàng)，Pembrolizumab1項(xiàng)），化療+免疫+/-腺苷通路靶向藥1項(xiàng)。
其中，nct03713944研究采用卡鉑、培美曲塞、Atezolizumab（T藥）聯(lián)合貝伐單抗，探索化療、免疫聯(lián)合抗血管藥物在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的治療，設(shè)計(jì)類(lèi)似IMpower150研究，亮點(diǎn)在于以培美曲塞取代紫杉醇，對(duì)ALK陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō)培美化療見(jiàn)效率較高且副反應(yīng)較小，研究結(jié)果值得期待。
4、輪換治療（1項(xiàng)）
這是先進(jìn)次在ALK臨床試驗(yàn)中引入輪換治療這種全新的治療模式。旨在探索在二代ALK-TKI治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中以洛拉替尼和克唑替尼輪換治療的療效和安全性。具體方案如下：第1周期-誘導(dǎo)期：洛拉替尼×12周，然后克唑替尼×4周。第2周期：洛拉替尼×8周，然后克唑替尼×4周，無(wú)限期重復(fù)直至病情進(jìn)一步惡化或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
個(gè)人認(rèn)為，這個(gè)研究加入克唑替尼輪換的思路主要著眼于ALK耐藥機(jī)制的兩個(gè)方面：
（1）抑制MET通路的活性。MET基因改變是ALK重要的耐藥機(jī)制之一。在一項(xiàng)對(duì)經(jīng)靶向治療進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的101份組織樣本和106份血漿樣本的檢測(cè)顯示，MET擴(kuò)增檢出率在腫瘤組織樣本中為13%，血漿樣本中為7.5%，另外還檢出其它MET基因改變?nèi)纾篗ET14外顯子跳躍突變等。采用克唑替尼可以抑制MET通路的活性逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，延緩其發(fā)展。
（2）1-2代TKI復(fù)敏。洛拉替尼耐藥后部分患者出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥突變，如L1198F單突變或G1202R+L1198F、I1171N+L1198F、C1156Y+L1198F復(fù)合突變等變異，經(jīng)研究顯示，可恢復(fù)對(duì)克唑替尼的敏感性。
5、探索性研究（8項(xiàng)）
（1）個(gè)體化治療（2項(xiàng)）。針對(duì)患者不同的耐藥機(jī)制采取針對(duì)性治療，充分體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正確治療的理念。nct04591431研究采用Foundation One技術(shù)確定患者耐藥機(jī)制，針對(duì)性給予干預(yù)藥物，采取靶向（如阿來(lái)替尼、布加替尼等）、信號(hào)通路抑制劑、免疫抑制劑等單藥或聯(lián)合用藥的治療方案。nct03909971和nct03737994研究根據(jù)活檢中發(fā)現(xiàn)的具體耐藥突變“一對(duì)一定制”ALK-TKIs或化療的方案，如對(duì)ALK G1202R，考慮給予洛拉替尼或布加替尼；對(duì)ALK復(fù)合突變（非 L1198F）給予洛拉替尼；無(wú)ALK突變或MET擴(kuò)增，則考慮培美曲塞/鉑類(lèi)化療或ALK-TKI等。
（2）放療（2項(xiàng)）。均針對(duì)寡轉(zhuǎn)移病灶采取SBRT（立體定向體部放療）治療，與標(biāo)準(zhǔn)或TKI治療隨機(jī)對(duì)照。
（3）針對(duì)腦/腦膜轉(zhuǎn)移的研究（2項(xiàng)）。分別為：恩沙替尼在ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用、洛拉替尼在腦轉(zhuǎn)移和/或顱外無(wú)可測(cè)量病變的腦膜轉(zhuǎn)移患者的研究。
（4）布加替尼和阿來(lái)替尼頭對(duì)頭研究（1項(xiàng)）。這是一項(xiàng)探索布加替尼與阿來(lái)替尼在既往克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的對(duì)照研究(ALTA-3)。布加替尼/阿來(lái)替尼哪家強(qiáng)？通過(guò)這項(xiàng)研究我們可以找到答案。
（5）針對(duì)機(jī)制的研究（1項(xiàng)）。分為4個(gè)隊(duì)列，分別是無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的患者接受阿替利珠單抗作為單一治療或聯(lián)合化療，BRAF V600突變、HER2擴(kuò)增、ALK/RET基因重排的患者分別接受威羅菲尼、曲妥珠單抗和阿來(lái)替尼治療。該研究旨在評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性（驅(qū)動(dòng)基因突變的主克隆與亞克?。?duì)療效的影響，異質(zhì)性與cfDNA（游離DNA）/CTCs（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）之間的關(guān)系，以開(kāi)發(fā)用于患者選擇和監(jiān)測(cè)的工具。另外，進(jìn)一步了解抗PDL1免疫治療的耐藥機(jī)制，探索可能預(yù)測(cè)阿替利珠單抗療效的基因組和免疫標(biāo)記物，用以指導(dǎo)未來(lái)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
6、抗體偶聯(lián)藥物（5項(xiàng)）
抗體偶聯(lián)藥物即ADC，由單克隆抗體+化療藥物偶聯(lián)而成。ADC就像“戰(zhàn)略核導(dǎo)彈”，由導(dǎo)彈體（抗體）正確制導(dǎo)，到達(dá)目標(biāo)后核彈頭（化療藥）定點(diǎn)爆破，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)“正確打擊”。上述臨床試驗(yàn)中ADC分別為：Cofetuzumab pelidotin、Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399)、U3-1402、Ds-1062a。
①Cofetuzumab pelidotin。這是一項(xiàng)探索Cofetuzumab pelidotin在ptk7表達(dá)的反復(fù)性非小細(xì)胞肺癌患者中有效性和安全性的研究。cofetuzumab pelidotin的結(jié)構(gòu)中包含與auristatin有效負(fù)載連接的靶向PTK7的抗體。PTK7在許多共同的人類(lèi)惡性腫瘤中存在高表達(dá)，包括結(jié)腸癌、肺癌、胃癌等。在一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的1期研究（NCT02222922）中，卵巢癌患者的ORR為27％（n=44），非小細(xì)胞肺癌患者為16％（n=25），三陰乳腺癌的患者為21％（n=29）。
②Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399，Teliso-V)。這項(xiàng)Ⅱ期研究探索ABBV-399在經(jīng)治的c-Met+非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用。這是一種抗c-Met單克隆抗體ABT-700和單甲基auristatin E的抗體-藥物偶聯(lián)物。Ⅰ期臨床招募了48名患者（中位年齡，65歲；35.4％非小細(xì)胞肺癌；之前治療的中位線(xiàn)程數(shù)為4種）。在接受Teliso-V 2.4至3.0mg/kg治療的16例c-Met陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中，3例（18.8％; 95％CI，4.1％～45.7％）達(dá)到部分緩解（中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間4.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期5.7個(gè)月；95％CI，1.2～15.4個(gè)月）。結(jié)果顯示，Teliso-V單一療法有良好的安全性和耐受性，并且在c-Met陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。
③U3-1402。U3-1402是日本先進(jìn)三共制藥研發(fā)的靶向HER3的ADC型藥物。這項(xiàng)Ⅰ期研究探索U3-1402在轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌中的治療，允許符合條件的ALK陽(yáng)性患者入組到劑量擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)的EGFR野生型亞組。個(gè)人認(rèn)為ALK陽(yáng)性患者基本不用考慮，因?yàn)樵撍帍乃幬镌O(shè)計(jì)和目前研究結(jié)果看主要靶向EGFR。
2019 WCLC更新了這項(xiàng)臨床研究的結(jié)果，顯示U3-1402能全面對(duì)抗各種類(lèi)型的EGFR-TKI耐藥，疾病控制率接近100%，且對(duì)EGFR-TKI不同耐藥機(jī)制的患者都有效，如常見(jiàn)的C797S、T790M、HER2和CDK4擴(kuò)增都能得到控制。
④DS-1062。兩項(xiàng)研究探索Ds-1062a用于經(jīng)TKI和鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌。Ds-1062a是先進(jìn)三共開(kāi)發(fā)的一款靶向TROP2分子的ADC藥物。DS-1062=抗TROP2人源化單抗+DXd(拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑)。從目前數(shù)據(jù)加上抗腫瘤的廣譜性，展示出良好的臨床前景。
TROP2（滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2）是一種跨膜糖蛋白，研究發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中高表達(dá)率達(dá)到64%，鱗癌中高達(dá)75%，而且與腫瘤的侵襲性強(qiáng)和生存期短相關(guān)。理論上，針對(duì)該機(jī)制的藥物療效與基因分型無(wú)關(guān)，這使得TROP2成為一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。借助DXd ADC專(zhuān)利技術(shù)可以靈活地調(diào)整藥物與抗體的比率DAR（即每個(gè)抗體上能夠搭載DXd分子的數(shù)目），DS-1062的DAR=4，兼顧了療效與安全性。
2020年WCLC年會(huì)更新了DS-1062的Ⅰ期研究結(jié)果（nct03401385）。175例晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌接受了DS-1062單藥三種劑量水平的治療，大多數(shù)患者先前接受過(guò)3種或更多種治療方案，包括TKI（17%）、鉑類(lèi)化療（94%）或免疫治療（84%）。
截止到2020年9月4日，結(jié)果顯示：4mg/kg劑量組：ORR23%，DCR73%，PFS4.3個(gè)月。6mg/kg劑量組：ORR21%，DCR67%，PFS8.2個(gè)月。8mg/kg劑量組：ORR25%，DCR80%，PFS5.4個(gè)月。
主要不良反應(yīng)有惡心、口腔炎、脫發(fā)、乏力、咳嗽等。14例（8%）患者發(fā)生間質(zhì)性肺炎，3級(jí)以上口腔炎和黏膜炎癥發(fā)生比例：4mg/kg劑量組，0%，0%；6mg/kg劑量組，2%，2%；8mg/kg劑量組，3%，5%。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)DS-1062的臨床療效與TROP-2表達(dá)水平有直接相關(guān)。
7、旁路抑制劑單藥治療（3項(xiàng)）
均為SHP2（非受體型酪氨酸磷酸酶-2）抑制劑，分別是：RMC-4630單藥、JAB-3068、TNO155單藥或聯(lián)合egf816（nazartinib）。
SHP2是細(xì)胞中RAS/MAPK通路的重要信號(hào)調(diào)節(jié)分子。許多致癌的基因突變都依賴(lài)SHP2的活性來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)SHP2還是控制細(xì)胞因子產(chǎn)生及免疫細(xì)胞反應(yīng)的重要調(diào)控因子。靶向抑制SHP2可雙管齊下，既減緩癌細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)也調(diào)節(jié)免疫功能以激活其抗腫瘤作用。
①RMC-4630。這項(xiàng)研究探索對(duì)晚期反復(fù)或難治性實(shí)體瘤患者口服RMC-4630單藥治療，這些實(shí)體瘤具有導(dǎo)致RAS-MAPK通路過(guò)度激活的特定突變/重排。
在2020年國(guó)際肺癌會(huì)議AACR-IASLC上報(bào)告了RMC-4630治療KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期臨床結(jié)果。試驗(yàn)共入組63例之前接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期實(shí)體瘤患者，肺癌共有18例患者可評(píng)估。結(jié)果顯示，接受RMC-4630治療的KRAS突變肺癌患者的疾病控制率（DCR）為67%，KRAS G12C突變肺癌患者的DCR為75%。
②JAB-3068。這項(xiàng)研究旨在評(píng)估JAB-3068在晚期實(shí)體瘤成年患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性的初步證據(jù)。JAB-3068是我國(guó)加科思公司先進(jìn)個(gè)自主開(kāi)發(fā)，也是全球第二個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的高效和高選擇性SHP2抑制劑。
③TNO155。這是一項(xiàng)TNO155單藥和聯(lián)合egf816(nazartinib)在成人腫瘤患者的安全性和耐受性的研究。主要納入晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌、KRAS G12突變非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌（SCC）、頭頸部SCC、黑色素瘤，但不排除在標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展，或目前沒(méi)有有效的標(biāo)準(zhǔn)治療的ALK陽(yáng)性患者。Nazartinib是諾華公司研發(fā)的第三代小分子口服EGFR不可逆抑制劑，目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。類(lèi)似于AZD9291，Nazartinib也是氨基嘧啶結(jié)構(gòu)，共價(jià)結(jié)合于EGFR催化域ATP結(jié)合位點(diǎn)邊緣的C797，對(duì)T790M突變有很強(qiáng)抑制活性。
8、免疫治療
目前，癌癥免疫療法是第四種賊常見(jiàn)的癌癥療法，僅次于傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療（包括分子靶向藥物）。分為四大類(lèi)：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抗體，CTLA-4抗體等）、腫瘤疫苗、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑以及過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療。
過(guò)繼性免疫細(xì)胞（也稱(chēng)為細(xì)胞免疫）治療，與傳統(tǒng)療法有很大的不同，使用自己的細(xì)胞沒(méi)有明顯副作用，可以與手術(shù)、放療和化療相結(jié)合。賊近，研究人員還發(fā)現(xiàn)這些傳統(tǒng)治療手段的效果在很大程度上取決于患者自身的免疫狀態(tài)，而預(yù)期免疫細(xì)胞治療也會(huì)增強(qiáng)這三種治療的效果，因而大大提高癌癥患者的生存率。
PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如Pembrolizumab（K藥）、Nivolumeb（O藥）、T藥等是目前研究較為廣泛的一類(lèi)免疫治療。研究認(rèn)為，相比其他驅(qū)動(dòng)基因突變，ALK陽(yáng)性患者從免疫治療中獲益較少。2020年CSCO指南表明，EGFR/ALK陽(yáng)性的患者，盡管PD-L1表達(dá)水平可能較高，但單藥免疫治療療效不佳。NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南2021.3版還增加了關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑治療的禁忌癥，其中包括ALK重排等預(yù)測(cè)無(wú)法獲益的癌基因。
因此，免疫治療的聯(lián)合是目前探索的方向。從上述研究設(shè)計(jì)可以看到，PD-1/PD-L1抗體常常與化療、抗血管生成藥物相聯(lián)合以達(dá)到增效的目的，另外，與細(xì)胞療法的雙免疫治療也是研究的熱點(diǎn)。從機(jī)制上，細(xì)胞療法如嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)(CAR-T)以及T細(xì)胞受體(TCR)嵌合型T細(xì)胞(TCR-T)、TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）等是把腫瘤的特征“告訴免疫細(xì)胞”，讓它們?nèi)ザㄎ荒[瘤并造成殺傷；免疫檢查點(diǎn)抑制劑是“解除”腫瘤對(duì)免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細(xì)胞重新認(rèn)識(shí)腫瘤細(xì)胞，而對(duì)腫瘤產(chǎn)生攻擊。聯(lián)合治療可能發(fā)揮更大的作用。
（1）免疫聯(lián)合（6項(xiàng)）。聯(lián)合方式分別為：K藥聯(lián)合溶瘤病毒Voyager-V1、K藥聯(lián)合GRN-1201、O藥/K藥聯(lián)合CIMAvax、IMC-C103C單藥/聯(lián)合T藥、特異性自體T細(xì)胞單藥或聯(lián)合K藥、重組EphB4-HSA融合蛋白聯(lián)合K藥。
①K藥聯(lián)合溶瘤病毒Voyager-V1。這是一項(xiàng)K藥聯(lián)合VSV-IFN8-NIS治療難治性非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期研究。溶瘤病毒是一種癌癥免疫治療方法，它利用天然的或是經(jīng)過(guò)基因修飾的病毒制成，這類(lèi)病毒可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性地復(fù)制，并殺死癌癥細(xì)胞，而不傷害正常組織。Voyager-V1是基于Vyriad公司溶瘤水皰性口腔病毒和溶瘤麻疹病毒平臺(tái)開(kāi)發(fā)的主要候選藥物，臨床前研究顯示其能夠在癌細(xì)胞中引起炎癥免疫反應(yīng)。
②K藥聯(lián)合GRN-1201。這是一項(xiàng)探索GRN-1201/sargramostim聯(lián)合K藥治療PD-L1+轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅱ期研究。允許納入在FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)治療后病情進(jìn)展的EGFR或ALK陽(yáng)性患者。GRN-1201是一種基于肽的癌癥疫苗。Sargramostim又名粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，有助于刺激免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)。
③O藥/K藥聯(lián)合CIMAvax。這項(xiàng)I/II期研究探索重組人EGF-rP64K/montanide ISA 51疫苗（CIMAvax）和免疫抑制劑聯(lián)合的賊佳劑量和副作用，并觀察在非小細(xì)胞肺癌或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者的療效。
CIMAvax也稱(chēng)古巴疫苗，是一種治療型疫苗，其作用機(jī)理通過(guò)注射抗EGF的特殊抗體，減弱EGF與癌細(xì)胞表面受體的結(jié)合而阻止癌細(xì)胞磷酸化進(jìn)程，細(xì)胞內(nèi)鏈條被抑制和阻斷。而EGFR未被激活，就阻止了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳輸，癌細(xì)胞內(nèi)部功能被抑制，阻止其繁殖。弱化癌細(xì)胞新生血管機(jī)制，而增強(qiáng)癌細(xì)胞的凋亡速度。簡(jiǎn)言之，CIMAvax疫苗可能有助于減緩和阻止腫瘤生長(zhǎng)，幫助患者穩(wěn)定病情，增長(zhǎng)存活時(shí)間。聯(lián)合O藥或K藥可能有更好的效果。
④IMC-C103C單藥/聯(lián)合T藥。該研究探討IMC-C103C（T細(xì)胞重定向劑）單藥/聯(lián)合T藥治療HLA-A*0201陽(yáng)性的晚期MAGE-A4陽(yáng)性癌癥。IMC-C103C是Immunocore公司利用其獨(dú)特技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的一種針對(duì)癌癥的T細(xì)胞受體藥物，是一款靶向黑色素瘤相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）的ImmTAC分子。它由親和增強(qiáng)的T細(xì)胞受體和一種靶向CD3的抗體片段兩部分組成，一端可以識(shí)別已經(jīng)確認(rèn)的抗原，另一端可以激活T細(xì)胞表面的CD3受體，這樣，ImmTAC就架起了癌癥細(xì)胞和T細(xì)胞之間的一座橋梁，形成免疫突觸，從而高效、特異性地激活T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。
⑤自體T細(xì)胞單藥或聯(lián)合K藥。這是一項(xiàng)特異性自體T細(xì)胞（GSK33777794）單藥或聯(lián)合K藥治療NY-ESO-1/LAGE-1a陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期研究。Adaptimmune公司開(kāi)發(fā)的NY-ESO靶向T細(xì)胞療法已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應(yīng)癥為軟組織肉瘤。NY-ESO-1和LAGE-1a抗原是在多種腫瘤類(lèi)型中存在的腫瘤相關(guān)蛋白，被認(rèn)為是能夠用于腫瘤免疫治療的理想靶抗原。研究人員認(rèn)為，這種自體基因修飾T細(xì)胞（GSK33777794）有望用于治療具有一定HLA-A表達(dá)的NY-ESO-1/LAGE-1a陽(yáng)性腫瘤。K藥與GSK33777794聯(lián)合使用可能進(jìn)一步改善療效。
⑥重組EphB4-HSA融合蛋白聯(lián)合K藥。這是一項(xiàng)關(guān)于重組EphB4-HSA融合蛋白聯(lián)合K藥在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌或反復(fù)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Ⅱ期研究。重組EphB4-HSA融合蛋白可能通過(guò)阻斷某些細(xì)胞生長(zhǎng)所需的酶來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。K藥可能干擾癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力。兩藥聯(lián)合治療有可能增效。
（2）免疫單藥治療（2項(xiàng)）。分別為GEN-011自體過(guò)繼細(xì)胞治療和AST-VAC2疫苗。
①GEN-011自體過(guò)繼細(xì)胞治療。GEN-011是Genocea公司正在開(kāi)發(fā)的一種用于治療成人晚期實(shí)體瘤的研究性、個(gè)性化的新抗原過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法。Genocea開(kāi)發(fā)的專(zhuān)有工具，稱(chēng)為ATLAS™平臺(tái)可用于鑒定出與特異性突變對(duì)應(yīng)的新生抗原，并利用這些抗原刺激患者自身的免疫細(xì)胞，然后篩選出對(duì)這些抗原產(chǎn)生反應(yīng)的T細(xì)胞，并排除抑制性多肽的存在，賊后擴(kuò)增這些自體T細(xì)胞回輸給患者，以達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
GEN-011與TIL療法或TCR療法相比，具有以下優(yōu)勢(shì)：
（a）可能存在較高的免疫原性和療效；
（b）不包括抑制性多肽成分；
（c）包括多個(gè)抗原特異性T細(xì)胞，可擴(kuò)大抗腫瘤作用并減輕腫瘤逃逸風(fēng)險(xiǎn)；
（d）使用非工程自體細(xì)胞可以提高安全性、加速生產(chǎn)速度同時(shí)降低成本。
②AST-VAC2疫苗。這是一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的AST-VAC2疫苗的研究(針對(duì)hTERT蛋白的免疫治療)。AST-VAC2是Asterias公司開(kāi)發(fā)的一種同種異體樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤疫苗。樹(shù)突狀細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中的功能是將抗原遞呈給淋巴細(xì)胞，從而激活淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)。hTERT蛋白在大多數(shù)癌癥（包括造血組織和實(shí)體腫瘤）廣泛表達(dá)，在延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞的生存期方面有重要作用。研究顯示，hTERT具有免疫原性，被認(rèn)為是可以用于激發(fā)抗腫瘤免疫的通用腫瘤相關(guān)抗原。因此，AST-VAC2疫苗具有廣譜性的潛質(zhì)，可能用于多種類(lèi)型癌癥的治療。
除了以上臨床試驗(yàn)透露出的信息，在ALK陽(yáng)性患者的免疫治療方面，經(jīng)臨床前和臨床研究，目前研究人員在ALK抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體［如：洛拉替尼/Avelumab(NCT02584634)、阿來(lái)替尼/T藥(NCT02013219)］、ALK新抗原和ALK疫苗、針對(duì)ALK的CAR-T細(xì)胞治療等方面也已經(jīng)取得了一些進(jìn)展（詳見(jiàn)將于近期發(fā)表的《ALK陽(yáng)性相關(guān)癌癥的免疫治療進(jìn)展》一文），可以預(yù)見(jiàn)的是，這些前沿的研究將逐步轉(zhuǎn)化為臨床。
總結(jié)和展望
ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌耐藥機(jī)制的復(fù)雜性常常導(dǎo)致現(xiàn)有靶點(diǎn)抑制劑的失效，使得疾病出現(xiàn)進(jìn)展，因而以指南、專(zhuān)家共識(shí)為基礎(chǔ)，將正確治療（如針對(duì)耐藥機(jī)制、耐藥突變給予治療，研發(fā)靶向腫瘤細(xì)胞的ADC等藥物，及適合ALK陽(yáng)性患者的免疫治療等）和聯(lián)合治療（如聯(lián)合旁路抑制劑、抗血管生成藥物、以傳統(tǒng)化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合等）相結(jié)合、不斷研發(fā)新一代ALK抑制劑、合理安排用藥方案、適時(shí)采取局部治療等策略以延緩耐藥的產(chǎn)生顯得十分重要。以上針對(duì)ALK陽(yáng)性癌癥二線(xiàn)及后線(xiàn)治療的一系列臨床研究體現(xiàn)了在腫瘤專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域綜合治療、全程管理的理念和方向。
2021年是值得期待的一年，除了以上臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步推進(jìn)，以下可能是新的熱點(diǎn)：
1、ALK新一代靶向藥TPX-0131。Turning Point Therapeutics公司將在今年先進(jìn)季度提交該藥的新藥臨床申請(qǐng)。TPX-0131可抑制包括洛拉替尼在內(nèi)的多種ALK-TKI引起的耐藥突變，經(jīng)臨床前研究顯示，TPX-0131對(duì)臨床上多種難治性復(fù)合突變（G1202R+L1196M、G1202R+L1198F、G1202R+C1156Y、L1196M+L1198F）和G1202R單一突變均具有明確的抗腫瘤活性，有望作為ALK-TKI的4代藥研發(fā)。
2、ALK相關(guān)免疫研究進(jìn)一步深入。如：ALK新抗原、ALK疫苗等。
3、聯(lián)合治療開(kāi)拓新的模式。據(jù)悉，中國(guó)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院將在今年開(kāi)展西達(dá)本胺(去乙?；敢种苿?聯(lián)合信迪利單抗(PD-1抑制劑)治療晚期難治性非小細(xì)胞肺癌的前瞻性、多隊(duì)列Ib/II期臨床研究，其中一個(gè)隊(duì)列將納入在標(biāo)準(zhǔn)靶向治療進(jìn)展后（既往未接受化療或免疫治療）的ALK陽(yáng)性患者。
“道阻且長(zhǎng)，行則將至。行而不輟，未來(lái)可期”，衷心希望ALK臨床試驗(yàn)取得成功，更多新藥、新的治療方法能造福廣大患者。
參考文獻(xiàn)
[1] DOI:10.1016/j.jtho.2016.03.012
[2] DOI:10.1056/NEJMoa1006448
[3] DOI:10.1016/S0140-6736(16)00004-0
[4] DOI:10.1097/JTO.0000000000000361
[5] https://doi.org/10.1016/j.ccm.2019.10.001
[6] 《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》
[7] DOI:10.1200/JCO.2018.78.7697.
[8] Yu-H et al.Abstract #MA21.06，WCLC2019
[9] OA03.03-Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd;DS-1062),a TROP2 ADC,in Patients With Advanced 非小細(xì)胞肺癌:Updated Results of TROPION-PanTumor01 Phase 1 Study
[10] https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2020/
aacr-virtual-annual-meeting-ii/
[11] https://clinicaltrials.gov/ct2/home
[12] https://www.anzctr.org.au/Default.aspx
[13] DOI:10.1038/s41598-019-55376-4
[14] DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-1104
[15] DOI:10.1016/j.jtho.2020.01.001
[16] DOI:10.1158/1541-7786. MCR-18-0325
[17] DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-3906
[18] 2020年《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》
[19] 2021.3版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》
[20] DOI:10.1038/nature22991
[21] DOI:10.1038/nm1769
[22] DOI:10.1158/2326-6066.CIR-15-0089
[23] DOI:10.1158/2326-6066.IMM2016-A021 ????
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
