介紹
許多不同癌癥的基因研究已經(jīng)確定了少數(shù)必須突變或改變以促進(jìn)惡性細(xì)胞生長的基因[ 1 ]。癌細(xì)胞的兩個(gè)主要特性，不受控制的細(xì)胞生長和侵入其他組織的能力，是這些遺傳和表觀遺傳變化的結(jié)果。遺傳交替包括基因突變、基因組不穩(wěn)定性、雜合性丟失 (LOH) 和基因拷貝數(shù)變異 (CNV)。相比之下，表觀遺傳變化包括組蛋白修飾、DNA 甲基化和印記丟失 (LOI)。這些修飾在不改變潛在核苷酸序列的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá)[ 2-4 ]。
一般來說，癌癥相關(guān)基因可以分為兩大類，原癌基因和腫瘤抑制基因（TSG）。原癌基因通常參與促進(jìn)細(xì)胞生長的途徑。當(dāng)這些基因被突變或改變激活時(shí)，它們會導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變。原癌基因的突變通常在自然界中占主導(dǎo)地位，這些基因的突變版本被稱為癌基因 [ 5 ]。TSGs被認(rèn)為是另一種關(guān)鍵基因，參與DNA損傷修復(fù)、抑制細(xì)胞分裂、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制轉(zhuǎn)移。因此，TSGs 功能的喪失會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和進(jìn)展 [ 6]。先前的研究表明，一個(gè) TSG 副本足以控制細(xì)胞增殖。因此，TSG 的兩個(gè)等位基因必須有效、悠久、長期、很久失活或丟失才能導(dǎo)致腫瘤發(fā)展 [ 7 ]。此外，根據(jù)具體情況，一些基因既可以作為原癌基因也可以作為 TSG。TSG 大致分為五種類型： 1) 編碼細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的基因，控制進(jìn)入細(xì)胞周期的特定階段（例如 pRB 和 p16）[ 8 ]；2) 編碼受體或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分泌激素或抑制細(xì)胞增殖的發(fā)育信號的基因 [例如，轉(zhuǎn)化生長因子 (TGF)-β 和腺瘤性結(jié)腸息肉 (APC)] [ 9]; 3) 編碼檢查點(diǎn)控制蛋白的基因，這些蛋白觸發(fā)細(xì)胞周期停滯以響應(yīng) DNA 損傷或染色體缺陷[例如，乳腺癌 1 型易感蛋白 (BRCA1)、p16 和 p14] [ 10 ]；4) 編碼誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì)的基因（例如，p53）[ 11 ]；5) 編碼參與修復(fù) DNA 錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)的基因 [例如，p53 和 DNA 錯(cuò)配修復(fù)蛋白 2 (MSH2)] [ 12 ]。
TSG失活是導(dǎo)致癌癥發(fā)展的常見機(jī)制。分子研究表明，TSGs 的失活通常與細(xì)胞遺傳學(xué)上無法檢測到的微缺失有關(guān)，這些微缺失是通過顯示在腫瘤抑制基因座內(nèi)或附近的多態(tài)性標(biāo)記的 LOH 來確定的 [ 13 ]。TSG 中的種系突變是大多數(shù)已知的可遺傳癌癥形式的原因，因?yàn)橐粋€(gè)等位基因的體細(xì)胞失活通常與正常發(fā)育相容 [ 14 ]。此外，啟動子甲基化也有助于 TSG 的失活 [ 15 , 16 ]。迄今為止發(fā)現(xiàn)的大多數(shù) TSG 都遵循上述 Knudson 范式（表1）。這些 TSG 在細(xì)胞水平上是隱性的，并且兩個(gè)等位基因都被癌癥中的甲基化刪除、突變或沉默。然而，對人類腫瘤標(biāo)本的研究越來越多的證據(jù)表明，通過蛋白酶體降解、異常細(xì)胞定位和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等細(xì)胞機(jī)制使 TSG 功能失活也可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。本綜述概述了不遵循經(jīng)典 Knudson 兩次打擊假設(shè)的已知 TSG 的失活機(jī)制。這些 TSG 的分子分析可能會揭示特定癌癥亞類的新靶點(diǎn)。
表格1:抑癌基因的位置和功能
泛素-蛋白酶體降解途徑
必須嚴(yán)格調(diào)節(jié)由 TSG 和癌基因編碼的蛋白質(zhì)的細(xì)胞水平，以防止癌變和惡性進(jìn)展。TSG 產(chǎn)物的水平通常由泛素-蛋白酶體途徑控制，這是一種特定的細(xì)胞蛋白水解機(jī)制。E3泛素連接酶通過與泛素激活酶E1和泛素結(jié)合酶E2的協(xié)同作用，催化其特定蛋白底物的多泛素化，然后修飾的底物被26S蛋白酶體降解[ 17 ]。由于泛素化-蛋白酶體途徑功能障礙或 E3 連接酶異常表達(dá)導(dǎo)致的 TSG 產(chǎn)物降解增強(qiáng)可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)。例如，下面討論了通過泛素-蛋白酶體降解使 TSG 功能失活。
泛素-蛋白酶體降解使 p53 TSG (TP53) 失活
p53 TSG (TP53) 在大多數(shù)癌癥中失活 [ 18 , 19 ]。它負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞周期并參與基因組穩(wěn)定和血管生成 [ 18 , 19 ]。在人類癌癥中經(jīng)常報(bào)道純合缺失 (HD)、LOH、點(diǎn)突變和/或甲基化導(dǎo)致TP53失活（表2-9）。除了這些遺傳失活機(jī)制外，細(xì)胞 p53 水平還通過泛素化介導(dǎo)的降解進(jìn)行調(diào)節(jié) [ 20]。許多含有環(huán)指結(jié)構(gòu)域的 E3 連接酶，包括小鼠雙分鐘 2 同源物 (MDM2)、MDM4、皰疹病毒相關(guān)泛素特異性蛋白酶 (HAUSP)、組成型光形態(tài)發(fā)生 1 (COP1)、Pirh2 和 ARF-BP1，可以泛素化第 53 頁 [ 21 - 25 ]。然而，MDM2 似乎是主要的調(diào)節(jié)因子，因?yàn)镸DM2缺乏癥的致死性可以通過TP53的損失來挽救[ 21 , 26 ]。通過與 MDM4 的異二聚化，MDM2 對 p53 的 E3 連接酶活性顯著增加 [ 21 , 26 ]。在大約 10% 的腫瘤中觀察到MDM2的基因擴(kuò)增[ 21 ,26 ]，其中大部分保留了野生型TP53。在一些腫瘤細(xì)胞中，即使在沒有MDM2基因擴(kuò)增的情況下，也會出現(xiàn) MDM2 的過表達(dá) [ 27 ]。此外，在大約 10% 的所有腫瘤和 65% 的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)了MDM4的過表達(dá) [ 21 , 28 ]。病毒也可能促進(jìn) p53 的降解。人乳頭瘤病毒 E6 蛋白與 E3 泛素連接酶的 E6 羧基末端 (HECT) 結(jié)構(gòu)域同源形成復(fù)合物，導(dǎo)致 p53 泛素化和降解 [ 21 , 29 , 30]。這些發(fā)現(xiàn)與泛素-蛋白酶體途徑通過p53功能喪失促進(jìn)腫瘤發(fā)生的觀點(diǎn)一致。
表 2。
腫瘤抑制基因在白血病和腦癌中的表達(dá)和失活機(jī)制。注：“—”未找到報(bào)告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計(jì)算的
表3。
抑癌基因在頭頸癌和肺癌中的表達(dá)及失活機(jī)制。注：“—”未找到報(bào)告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計(jì)算的
表 4。
腫瘤抑制基因在癌癥中的表達(dá)和失活機(jī)制。注：“—”未找到報(bào)告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計(jì)算的
表 5。
腫瘤抑制基因在癌癥中的表達(dá)和失活機(jī)制。注：“—”未找到報(bào)告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計(jì)算的
表 6。
腫瘤抑制基因在癌癥中的表達(dá)和失活機(jī)制。注：“—”未找到報(bào)告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計(jì)算的
表 7。
腫瘤抑制基因在癌癥中的表達(dá)和失活機(jī)制。注：“—”未找到報(bào)告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計(jì)算的
表 8。
腫瘤抑制基因在乳腺癌和卵巢癌中的表達(dá)和失活機(jī)制。注：“—”未找到報(bào)告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計(jì)算的
表 9。
抑癌基因在宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及失活機(jī)制。注：“—”未找到報(bào)告；“HD”純合性缺失；“NS”無顯著差異；平均百分比是使用總病例除以陽性病例計(jì)算的
