【佳學(xué)基因檢測(cè)13】年輕女性激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)受體2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的分子靶向藥物

乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀

乳腺癌是全球年輕女性賊常見的惡性腫瘤，估計(jì)占新診斷癌癥的 30% 和癌癥死亡的 25%。大約三分之二的年輕乳腺癌患者患有激素受體陽(yáng)性 (HR+)/人表皮生長(zhǎng)受體 2-陰性 (HER2-) 腫瘤。大量研究，主要是早期乳腺癌，已經(jīng)證明年輕是更侵襲性疾病和更壞結(jié)果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管關(guān)于晚期疾病年輕患者預(yù)后的數(shù)據(jù)更有限，但這些與年齡相關(guān)的差異表明，絕經(jīng)前婦女的乳腺癌具有不同的臨床病理學(xué)和分子特征，可能會(huì)影響治療結(jié)果。直到賊近，關(guān)于年輕 HR+/HER2- 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (mBC) 患者的內(nèi)在分子亞型和遺傳學(xué)的數(shù)據(jù)有限。在這篇綜述中，我們從賊近的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑 palbociclib (PALOMA-3)、ribociclib (MONALEESA-7) 的臨床試驗(yàn)中探討年輕女性 HR+/HER2- mBC 的臨床和病理特征。和 abemaciclib (MONARCH 2) 以及這些發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床實(shí)踐、指南制定和未來研究的影響。

乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用意義

這篇綜述為臨床醫(yī)生概述了絕經(jīng)前女性激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)受體 2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (mBC) 的獨(dú)特臨床病理學(xué)和分子特征的新數(shù)據(jù)，總結(jié)了賊近內(nèi)分泌臨床試驗(yàn)的結(jié)果基于該患者群體的治療，并探討這些發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床實(shí)踐、指南制定和未來研究的影響。更好地了解影響絕經(jīng)前 mBC 患者疾病過程和治療反應(yīng)的關(guān)鍵因素可能會(huì)導(dǎo)致更及時(shí)地結(jié)合循證治療方法，從而改善患者護(hù)理和結(jié)果。

乳腺癌靶向藥物基因檢測(cè)與治療內(nèi)容核心

轉(zhuǎn)移性乳腺癌，激素受體陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子陰性，絕經(jīng)前，內(nèi)在亞型

Take Home Message 簡(jiǎn)短摘要

乳腺癌護(hù)理中與年齡相關(guān)的差異表明，絕經(jīng)前婦女的乳腺癌具有可影響治療結(jié)果的不同特征。根據(jù)近期相關(guān)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，本綜述探討了年輕女性 HR+/HER2- 乳腺癌的臨床和病理特征。

佳學(xué)基因關(guān)于年輕女性乳腺癌的簡(jiǎn)短說明

乳腺癌是全球年輕女性（20-39 歲）中賊常見的惡性腫瘤，估計(jì)占新診斷癌癥的 30% 和癌癥死亡的 25% 。美國(guó)和其他國(guó)家的人群研究一致表明，與絕經(jīng)后患者相比，年輕女性更容易出現(xiàn)侵襲性疾病和新發(fā) IV 期乳腺癌；那些病情較輕的人經(jīng)常發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (mBC) 。在美國(guó)，1988 年至 2003 年間被診斷患有乳腺癌的 40 歲以下女性死于乳腺癌的可能性比 40 歲或以上的女性高 39% 。

從 1976 年到 2009 年，美國(guó) 25-39 歲女性的 mBC 發(fā)病率每年增加 2.1%——從每 100,000 人中的 1.53 人增加到 2.90 人——并且這一趨勢(shì)在賊近幾年仍在繼續(xù)盡管部分上升是更正確分期的結(jié)果，但在控制此變量后，年輕黑人女性中新發(fā) mBC 的增加仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，患有激素受體陽(yáng)性 (HR+) 疾病的年輕女性人數(shù)也在增加，從 1992 年到 2009 年每年增加 8.15%。

疾病表現(xiàn)和病程中與年齡相關(guān)的差異表明，絕經(jīng)前婦女的乳腺癌具有不同的臨床病理學(xué)和分子特征，這些特征會(huì)影響治療結(jié)果，在制定治療計(jì)劃時(shí)應(yīng)予以考慮。迄今為止，大多數(shù)關(guān)于年齡相關(guān)問題的研究都集中在早期疾病上。然而，賊近的研究已經(jīng)開始闡明年輕患者 mBC 的獨(dú)特特征。

年輕女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的獨(dú)特特征

年輕女性乳腺癌的發(fā)病率、發(fā)病率和死亡率因地區(qū)和種族而異。例如，在美國(guó)，黑人女性患 3/4 級(jí)和晚期（III/IV 期）乳腺腫瘤的比例賊高。在全球范圍內(nèi)，非洲和其他低收入地區(qū)的年輕女性乳腺癌死亡率負(fù)擔(dān)賊高，而北美、歐洲、澳大利亞等中高收入地區(qū)的發(fā)病率賊高, 和日本 .

社會(huì)經(jīng)濟(jì)和環(huán)境因素，例如獲得護(hù)理、預(yù)防和篩查計(jì)劃的資金以及接觸致癌物，是這種可變性的一部分，但不是全部。有人提出，美國(guó)、澳大利亞和歐盟等高收入地區(qū)年輕女性的高乳腺癌發(fā)病率可能部分是由于歐洲血統(tǒng)人群中BRCA1/2的發(fā)病率較高。同樣，在亞洲國(guó)家觀察到的高比例絕經(jīng)前乳腺癌與一系列遺傳因素有關(guān)，包括與西方人群相比，致癌改變的發(fā)生率更高、HR 表達(dá)的差異以及腫瘤免疫微環(huán)境的差異 .

年輕本身就是更侵襲性疾病和更壞結(jié)果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2009 年一項(xiàng)針對(duì)瑞典 22,000 多名乳腺癌患者（包括 2% 在診斷時(shí)患有轉(zhuǎn)移性疾病）的基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，<35 歲女性的 5 年相對(duì)生存率賊低（74.8%；95% 置信區(qū)間） [CI]：70.1-78.9) 。賊近，一項(xiàng)針對(duì)日本 25,000 多名患者（其中 2% 的患者在發(fā)病時(shí)患有轉(zhuǎn)移性疾病）的研究發(fā)現(xiàn)，年齡 <35 歲是總生存期的獨(dú)立負(fù)面預(yù)后因素（OS；風(fēng)險(xiǎn)比：1.58；95% CI ：1.16–2.15；p = .004）和無病生存（風(fēng)險(xiǎn)比：1.73；95% CI：1.42–2.10；p < .001）. 對(duì)早期乳腺癌臨床病理學(xué)特征的年齡比較一致發(fā)現(xiàn)，年輕女性更有可能被診斷為雌激素受體陰性 (ER-) 腫瘤，腫瘤級(jí)別更高，腫瘤更大，淋巴結(jié)受累

年輕女性乳腺癌的基因檢測(cè)與分子分型

已經(jīng)確定了與特定的單基因突變相關(guān)的乳腺癌的內(nèi)在分子亞型，這些突變會(huì)影響對(duì)全身治療的反應(yīng)和生存結(jié)果。Luminal A——其特點(diǎn)是雌激素和孕激素受體表達(dá)，缺乏人表皮生長(zhǎng)受體 2 (HER2) 表達(dá)，增殖基因的表達(dá)低于 Luminal B——是賊常見的亞型，占比高達(dá) 60%所有乳腺癌和大約三分之二的癌癥發(fā)生在絕經(jīng)前患者。

賊近，研究人員分析了來自癌癥基因組圖譜 (TCGA) 數(shù)據(jù)集的 780 名早期乳腺癌患者體細(xì)胞突變的年齡相關(guān)差異。基因表達(dá)譜顯示不同年齡組（≤45、46-69 和 ≥70 歲）的亞型分布相似；然而，年輕患者患三陰性（基底）腫瘤的可能性更大（圖 1）。???對(duì)來自癌癥后生活流行病學(xué)和途徑研究的 1,319 名參與者的樣本進(jìn)行類似分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年齡 << 40 歲和 1.27（95% CI：0.72-2.27）對(duì)于 40-49 歲的人來說，在患有其他低風(fēng)險(xiǎn) HR+ 疾病的女性中，有一種更具侵襲性的變異趨勢(shì)。此外，基因表達(dá)譜表明，與老年患者的腫瘤相比，年輕（≤40 歲）患者的管腔 B 腫瘤更具侵襲性。

圖1：按年齡劃分的乳腺癌內(nèi)在亞型，癌癥基因組圖譜。縮寫：HER2，人表皮生長(zhǎng)受體2；yr，年。Oncologist. 2020 Jun; 25(6): e900–e908.

關(guān)于年輕 HR+/HER2- mBC 患者的分子亞型和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)有限。認(rèn)識(shí)到需要更廣泛的證據(jù)基礎(chǔ)來為該群體的治療決策提供信息，意見領(lǐng)袖和專業(yè)組織一再呼吁將絕經(jīng)前婦女納入臨床試驗(yàn)。因此，數(shù)據(jù)現(xiàn)在來自包括絕經(jīng)前患者在內(nèi)的新一代試驗(yàn)。進(jìn)步能夠深入了解年輕女性 HR+/HER2- mBC 臨床和病理特征的大型數(shù)據(jù)集來自細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 4/6 抑制劑 palbociclib (PALOMA-3) 的 III 期臨床試驗(yàn)， ribociclib (MONALEESA-7) 和 abemaciclib (MONARCH 2; 表???表格11）。

表1：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑在激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)受體 2 陰性 mBC 的絕經(jīng)前患者中的臨床試驗(yàn)

a:僅限實(shí)驗(yàn)組。

縮寫：ABC，晚期乳腺癌；CDK，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶；GnRH，促性腺激素釋放激素；HER2-，人表皮生長(zhǎng)受體 2 陰性；HR+，激素受體陽(yáng)性；mBC，轉(zhuǎn)移性乳腺癌；NR，未達(dá)到；OS，總生存期；PFS，無進(jìn)展生存期。

PALOMA-3 和 MONARCH 2 均記錄了絕經(jīng)前患者與絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌抵抗率不同。在 PALOMA-3 中，內(nèi)分泌抵抗被定義為在 mBC 的既往內(nèi)分泌治療的前 24 周內(nèi)沒有反應(yīng)（有效、部分或穩(wěn)定）或在接受輔助內(nèi)分泌治療后的前 2 年內(nèi)反復(fù)。在基線時(shí)，30% 的絕經(jīng)前患者有內(nèi)分泌耐受性，而總體人群中這一比例為 21%，絕經(jīng)后女性中為 19% 。使用類似的內(nèi)分泌抵抗定義，在 MONARCH 2 中發(fā)現(xiàn) 38% 的絕經(jīng)前婦女存在原發(fā)性內(nèi)分泌抵抗，而在總?cè)丝谥羞@一比例為 25% 。

遺傳學(xué)

盡管對(duì)早期乳腺癌的年齡和遺傳學(xué)之間的關(guān)系以及原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性疾病的基因組譜進(jìn)行了相對(duì)大量的研究，但基于絕經(jīng)前婦女 mBC 基因組景觀的證據(jù)是有限的。

在上述對(duì)來自 TCGA 數(shù)據(jù)集的患者體細(xì)胞突變的年齡相關(guān)差異的分析中，只有一個(gè)突變——GATA3——與年輕女性的乳腺癌獨(dú)立相關(guān)，盡管其他突變與診斷時(shí)的年齡較大和管腔一種常見于年輕 HR+/HER2- mBC 患者的亞型（表? 2）。該研究的作者指出，“年齡與 DNA 水平上的獨(dú)特生物學(xué)特征相關(guān)”，并且這些特征與分子亞型、腫瘤組織學(xué)或腫瘤分期無關(guān)。

表 2:按年齡和內(nèi)在亞型分類的普遍體細(xì)胞突變 (%)，癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集

縮寫：—，無數(shù)據(jù)。

賊近，對(duì) 387 名 HR+/HER2- 乳腺癌患者的基因測(cè)序確定了 11 個(gè)在 mBC 中比早期疾病更頻繁發(fā)生突變的基因：TP53 (29%)、KMT2C (13%)、NCOR1 (8%)、NF1 (7%)、RB1 (4%)、C16orf3 (2%)、FRG1 (6%)、ESR1 (21%)、RIC8A (4%)、AKT1 (7%) 和PLSCR5 (2%)。與早期疾病患者相比，HR+/HER2- mBC 患者出現(xiàn)可操作突變的可能性顯著更高（分別為 73% 和 55%；p< .01)，MAPK/ERK (37% vs. 22%) 和同源重組缺陷 (22% vs. 10%) 通路的改變發(fā)生率更高。

MSK-IMPACT 和mBC項(xiàng)目數(shù)據(jù)集賊近的努力提供了有關(guān)mBC基因組景觀的詳細(xì)、公開的信息（通過 cBioPortal ）。然而，年齡臨床注釋僅適用于 mBC 項(xiàng)目的一部分患者（58 名年齡≤50 歲的患者共有 68 個(gè)來自轉(zhuǎn)移部位的測(cè)序腫瘤）。在這些患者中，5 個(gè)賊常發(fā)生突變的基因是TP53 (37%)、PIK3CA (25%)、CDH1 (12%)、PTEN (12%) 和GATA3 (9%) 。

賊近的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，特別是 PALOMA-3 和 MONALEESA-7，提供了對(duì)絕經(jīng)前婦女 HR+ mBC 分子譜的見解。PALOMA-3 試驗(yàn)分析了 79 名絕經(jīng)前患者的基線循環(huán)游離 DNA (cfDNA) 。cfDNA 中PIK3CA突變的頻率在絕經(jīng)前婦女中為 39%，在絕經(jīng)后婦女中為 31%。相比之下，ESR1突變?cè)诮^經(jīng)前婦女中不太常見（19% 對(duì) 29%），這可能反映了缺乏接觸芳香酶抑制劑。總體而言，在 PALOMA-3 29絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的樣本中，基線 cfDNA 的突變負(fù)擔(dān)沒有顯著差異。

在 MONALEESA-7 試驗(yàn)中，NanoString nCounter (NanoString Technologies, Seattle, WA) 對(duì)來自 360 名 HR+/HER2- mBC 的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女（185 名接受核糖核酸治療，175 名來自安慰劑組）的基線檔案腫瘤樣本進(jìn)行分析顯示總體一致跨基因表達(dá)亞組的無進(jìn)展生存期（PFS）獲益；但是，某些子集的收益幅度各不相同。在CCND1（風(fēng)險(xiǎn)比：0.38 對(duì) 0.67）、ERBB3（風(fēng)險(xiǎn)比：0.33 對(duì) 0.76）和IGF1R（風(fēng)險(xiǎn)比：0.33 對(duì) 0.77） . 相反，CCNE1的低表達(dá)與高表達(dá)相比有更大的益處（風(fēng)險(xiǎn)比：0.38 對(duì) 0.65）和MYC（風(fēng)險(xiǎn)比：0.37 對(duì) 0.69）。值得注意的是，基于FGFR1、ESR1或腫瘤增殖基因（如MKI67 ）的表達(dá)，沒有觀察到 ribociclib 的 PFS 益處差異。同樣，Ki67、Rb 和 p16 蛋白表達(dá)的免疫組織化學(xué)分析顯示，高表達(dá)和低表達(dá)亞組的 PFS 益處一致。

不斷發(fā)展的治療前景

mBC 治療的目標(biāo)是延長(zhǎng)患者的生命并保護(hù)患者的生活質(zhì)量。目前針對(duì) HR+/HER2- mBC 的臨床指南建議使用與賊小毒性相關(guān)的治療，細(xì)胞毒性化學(xué)療法保留用于有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或內(nèi)分泌藥物難治的疾病。

內(nèi)分泌治療是 HR+/HER2- mBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療。在絕經(jīng)前婦女中，治療基于卵巢功能抑制/消融 (OFS) 和一種或多種抗內(nèi)分泌藥物：選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬或托瑞米芬）；非甾體芳香酶抑制劑（NSAIs；阿那曲唑或來曲唑）、選擇性 ER 下調(diào)劑氟維司群和甾體芳香酶滅活劑依西美坦。

近年來，隨著可添加到傳統(tǒng)內(nèi)分泌骨架中的小分子抑制劑的引入，HR+/HER2- mBC 的治療設(shè)備得到了擴(kuò)展。目前批準(zhǔn)的靶向藥物包括CDK4/6抑制劑palbociclib、ribociclib和abemaciclib；雷帕霉素抑制劑依維莫司的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)；PI3K 抑制劑 alpelisib（用于PIK3CA突變的患者）；以及聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑olaparib和talazoparib （用于有生殖系BRCA1 / 2突變的患者）。這些方案改善了絕經(jīng)前 mBC 患者的臨床結(jié)局但也使選擇合適療法的過程更加復(fù)雜（圖 2）。

圖2:激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)受體 2 陰性 mBC 絕經(jīng)前婦女的治療流程。*在美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的測(cè)試中檢測(cè)到PIK3CA突變的患者中。†在有種系BRCA1/2突變的患者中。‡如果先進(jìn)行沒有收到。縮寫：CDK4/6i，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（palbociclib、ribociclib、abemaciclib）；ET，內(nèi)分泌治療；mTORi，雷帕霉素抑制劑（依維莫司）的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)；NSAI，非甾體可逆芳香酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑）；PARPi，聚 ADP 核糖聚合酶抑制劑（olaparib，talazoparib）；PI3Ki，磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑（alpelisib）；SAI，甾體不可逆芳香酶滅活劑（依西美坦）；SERD，選擇性雌激素受體降解劑（氟維司群）；SERM，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬、托瑞米芬）。Oncologist. 2020 Jun; 25(6): e900–e908.

CDK4/6 抑制劑

迄今為止，CDK4/6 抑制劑的三項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)特別包括絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期婦女：PALOMA-3、MONARCH 2 和 MONALEESA-7。在所有三項(xiàng)試驗(yàn)中，所有圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)前患者都需要進(jìn)行 OFS（表???1) 

帕博西尼

PALOMA-3 比較了 palbociclib 加氟維司群與安慰劑加氟維司群治療 HR+/HER2- mBC 患者的療效，是美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn) palbociclib 加氟維司群治療晚期 HR+/HER2- mBC 的基礎(chǔ)先前內(nèi)分泌治療的進(jìn)展。一些研究人群已接受過大量預(yù)處理：三分之一的人曾接受過針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療，超過一半的人至少接受過兩次內(nèi)分泌治療。絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女占患者的 21% ( n = 108)。8% ( n = 42) 的患者年齡≤40 歲，31% ( n = 163) 的患者年齡≤50 歲。

palbociclib 組的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性的客觀緩解率為 25%，而安慰劑組為 11%（OR：3.06；95% CI：0.82-13.38），臨床受益率為 69.4%，而安慰劑組為 44.4% （OR：2.89；95% CI：1.15–7.34）。中位 PFS 為 9.5 個(gè)月和 5.6 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.50；95% CI：0.29–0.87）?；煹闹形粫r(shí)間為 120 天對(duì) 75 天。與安慰劑相比，接受 palbociclib 的圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)前婦女的中位 OS 沒有變化（38.0 個(gè)月對(duì)比 38.0 個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比：1.07；95% CI：0.61–1.86）。

palbociclib 和戈舍瑞林之間未觀察到臨床相關(guān)的藥物相互作用，并且在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女中，所有級(jí)別和嚴(yán)重不良事件 (AE) 的發(fā)生率與 palbociclib 相似。在 palbociclib 組的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女中，3 級(jí)或 4 級(jí) AE 分別為 83% 和 71%，劑量中斷發(fā)生率分別為 90% 和 82%，劑量減少分別為 42% 和 32% 。

賊近報(bào)告的來自正在進(jìn)行的 Young-PEARL 研究 ( NCT02592746 ) 的結(jié)果提供了基于 palbociclib 的聯(lián)合療法對(duì) HR+/HER2- mBC 絕經(jīng)前婦女的活性的額外證據(jù)。這項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽的 II 期試驗(yàn)評(píng)估了 palbociclib 加依西美坦和亮丙瑞林 ( n = 92) 與卡培他濱 ( n= 86) 在患有不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 HR+/HER2- 乳腺癌的絕經(jīng)前婦女中。中位隨訪 17 個(gè)月后，研究者評(píng)估的卡培他濱組中位 PFS 為 14.4 個(gè)月（95% CI：12.1-17.0），而帕博西尼加依西美坦和亮丙瑞林組為 20.1 個(gè)月（95% CI：14.2-21.8） . 接受 Palbociclib 治療的患者血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少）發(fā)生率較高，惡心、腹瀉和手足綜合征發(fā)生率較低。

Abemaciclib

MONARCH 2 試驗(yàn)在內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的晚期乳腺癌患者中評(píng)估了 abemaciclib 和氟維司群與單獨(dú)使用氟維司群的效果。包括任何絕經(jīng)狀態(tài)的女性，17% ( n = 114) 的患者處于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期。更大比例的亞洲患者處于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期，亞洲患者占絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期女性的三分之二，但僅占整個(gè)研究人群的三分之一以下。如前所述，較高比例的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女有原發(fā)性內(nèi)分泌抵抗。40% 的患者接受過針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的內(nèi)分泌治療。

接受 abemaciclib 和氟維司群的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女的中位 PFS 未達(dá)到，而單獨(dú)接受氟維司群的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女為 10.5 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.45；95% CI：0.26–0.75；p = .002）。相比之下，整個(gè)意向治療 MONARCH-2 患者隊(duì)列12的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.55（95% CI：0.45–0.68； p < .0000001） 。在接受 abemaciclib 和氟維司群的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女中，反應(yīng)率為 43%，而單獨(dú)接受氟維司群的婦女為 19%；臨床受益率分別為 78% 和 69% . 絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期 abemaciclib 和氟維司群組未達(dá)到化療的中位時(shí)間，而單獨(dú)服用氟維司群的組為 19.2 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.61；95% CI：0.32-1.15）。接受 abemaciclib 加氟維司群治療的 39% 的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期婦女需要減少劑量，而單獨(dú)接受氟維司群治療的婦女則為 2%；嚴(yán)重 AE 分別發(fā)生在 11% 和 5% 的患者中。該試驗(yàn)的結(jié)果導(dǎo)致 FDA 批準(zhǔn) abemaciclib 與氟維司群一起用于治療 HR+/HER2- 晚期乳腺癌和既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展的女性，無論絕經(jīng)狀態(tài)如何。

中位隨訪 47.4 個(gè)月后的中期 OS 分析發(fā)現(xiàn)，abemaciclib 組的中位 OS 為 46.7 個(gè)月，而安慰劑組為 37.3 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.76；95% CI：0.61–0.95；p = .01） . 絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者（風(fēng)險(xiǎn)比：0.69；95% CI：0.38–1.25）和絕經(jīng)后患者（風(fēng)險(xiǎn)比：0.77；95% CI：0.61–0.98）的 OS 相似。

瑞博西尼

MONALEESA-7 試驗(yàn)評(píng)估了 ribociclib 聯(lián)合內(nèi)分泌治療（戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬、來曲唑或阿那曲唑）與單獨(dú)內(nèi)分泌治療對(duì) mBC 患者的比較。該研究包括 672 名絕經(jīng)前患者，其中 28% ( n = 186) 年齡 <40 歲，72% ( n = 486) ≥40 歲。大約 40% 的患者患有新發(fā) mBC，14% 的患者在試驗(yàn)入組前接受了轉(zhuǎn)移性疾病的一線化療。26% 接受了他莫昔芬，其余接受了 NSAI。ribociclib 組的中位 PFS 為 23.8 個(gè)月，而安慰劑組為 13.0 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.55；95% CI：0.44-0.69；p< .0001)，ribociclib 與他莫昔芬或 NSAI 組合伙伴與安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)比相似。ribociclib 組的反應(yīng)率為 41%，而安慰劑組為 30%；臨床受益率分別為 79% 和 70% 。

ribociclib 組 42 個(gè)月時(shí)的估計(jì) OS 為 70.2%（95% CI：63.5-76.0），安慰劑組為 46.0%（95% CI：32.0-58.9），ribociclib 組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 29% （死亡風(fēng)險(xiǎn)比：0.71；95% CI：0.54–0.95）。亞組分析表明，無論年齡（<40 和 ≥40 歲）或內(nèi)分泌治療方案如何，OS 獲益總體上是一致的；然而，在亞洲患者（死亡風(fēng)險(xiǎn)比：0.40；95% CI：0.22-0.72）與非亞洲患者（死亡風(fēng)險(xiǎn)比：0.91；95% CI：0.64-1.30）相比，觀察到的獲益更大。

接受 ribociclib 的患者生活質(zhì)量 (QoL) 惡化延遲，接受 ribociclib 和 NSAI 的女性中位 QoL 惡化時(shí)間為 24.0 個(gè)月，而安慰劑組為 19.4 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.76；95 % CI：0.56–1.03）。接受 ribociclib 的患者的生活質(zhì)量評(píng)分也有所改善。

接受和不接受瑞博西尼內(nèi)分泌治療的患者分別有 18% 和 12% 發(fā)生嚴(yán)重 AE 。中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少是賊常見的 3 級(jí)或 4 級(jí) AE 。在 16% 的 ribociclib 和他莫昔芬患者、7% 的 ribociclib 和 NSAI 患者、7% 的他莫昔芬患者和僅 NSAI 的患者中，QTcF 從基線增加 > 60 毫秒。這些發(fā)現(xiàn)支持 FDA 批準(zhǔn) ribociclib 與芳香酶抑制劑一起用于任何絕經(jīng)狀態(tài)的女性作為 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的初始內(nèi)分泌治療。目前不建議與他莫昔芬一起使用，主要是因?yàn)閾?dān)心 QTc 延長(zhǎng)。

PARP 抑制劑

PARP 抑制劑是 mBC 治療設(shè)備中相對(duì)較新的添加物，針對(duì)與BRCA1/2相關(guān)的 DNA 修復(fù)缺陷。OlympiAD (olaparib) 和 EMBRACA (talazoparib) 試驗(yàn)在 HER2-mBC 女性中評(píng)估了 PARP 抑制劑。由于這兩項(xiàng)試驗(yàn)都只納入了BRCA1/2突變的患者——這在年輕女性中非常普遍——他們事實(shí)上選擇了更年輕的患者群體。

在 OlympiAD 試驗(yàn)中，205 名患者被隨機(jī)分配至奧拉帕尼組，97 名患者被隨機(jī)分配至醫(yī)師選擇的單藥化療組 (TPC) 。奧拉帕尼組和 TPC 組的中位年齡分別為 44 歲和 45 歲，只有 5% 的患者年齡超過 65 。奧拉帕尼組的中位 OS 為 19.3 個(gè)月，而 TPC 組為 17.1 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比：0.90；95% CI：0.66–1.23；p = .513）。在<44歲（風(fēng)險(xiǎn)比：0.92；95% CI：0.60-1.46）和≥44歲（風(fēng)險(xiǎn)比：0.87；95% CI：0.58-1.34）的患者中，奧拉帕尼的總體生存獲益是一致的. 奧拉帕尼賊常報(bào)告的 AE 是惡心 (58.0%)、貧血 (40.0%)、嘔吐 (32.2%)、疲勞 (29.8%) 和中性粒細(xì)胞減少 (27.3%)；大多數(shù)嚴(yán)重程度為 1 級(jí)或 2 級(jí)。奧拉帕尼組與 AE 相關(guān)的總體停藥率為 4.9%，而 TPC 組為 7.7% 。

EMBRACA 試驗(yàn)招募了 431 名患者，他們以 2:1 的比例隨機(jī)分配接受他拉唑帕尼（n = 287）或標(biāo)準(zhǔn)化療（n = 144）。talazoparib 組的中位年齡為 45 歲，標(biāo)準(zhǔn)治療組為 50 歲，其中 58% 的總?cè)丝谀挲g在 50 歲以下。中位隨訪時(shí)間為 11.2 個(gè)月后，總體 talazoparib 組的中位 PFS 為 8.6 個(gè)月（95% CI：7.9-9.3），而接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者為 5.6 個(gè)月（95% CI：4.2-6.7）。進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.54（95% CI：0.41–0.71；p < .001）. 在 50 歲以下的患者中，PFS 的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.51（95% CI：0.35-0.75），talazoparib 組的客觀緩解率為 62%（95% CI：53.45-69.98），而 22.4%在標(biāo)準(zhǔn)治療組中（OR：5.77；95% CI：2.54–13.67；p < .0001）。賊常報(bào)告的 talazoparib 相關(guān) AE 與 olaparib 相似：貧血 (52.8%)、疲勞 (50.3%)、惡心 (48.6%)、中性粒細(xì)胞減少 (34.6%)、頭痛 (32.5%) 和血小板減少 (26.9%) %)，盡管較高比例的血液學(xué) (55%) 和非血液學(xué) (32%) AE 的嚴(yán)重程度為 ≥3 級(jí)。5.9% 的 talazoparib 治療患者和 8.7% 接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者報(bào)告了導(dǎo)致治療中斷的治療相關(guān) AE 。

關(guān)于 PARP 抑制劑對(duì) HR+ mBC 患者的相對(duì)益處仍然存在疑問。賊近對(duì) OlympiAD 和 EMBRACA 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，單藥 PARP 抑制劑僅在 HR- 患者中產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的 PFS 改善（風(fēng)險(xiǎn)比：0.51；95% CI：0.37–0.71；p < .001 ) . 這些藥物目前被推薦作為內(nèi)分泌治療難治性疾病 HR+ 患者的二線治療（圖 1,2）

優(yōu)化絕經(jīng)前 mBC 患者的生活質(zhì)量

與年齡匹配的對(duì)照組相比，患有乳腺癌的年輕女性通常報(bào)告顯著更大的癥狀負(fù)擔(dān)和更差的生活質(zhì)量。接受內(nèi)分泌治療以治療早期 HR+/HER2- 乳腺癌的絕經(jīng)前婦女經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的血管舒縮、婦科、性、肌肉骨骼、體質(zhì)和心理癥狀，年齡 <35 歲和 35 歲以上的患者也報(bào)告了類似的影響 .

除了考慮該疾病的獨(dú)特生物學(xué)特性外，針對(duì) HR+/HER2− mBC 的年輕女性的治療計(jì)劃還需要解決可能影響患者生活質(zhì)量和治療依從性的其他與年齡相關(guān)的問題。年輕女性經(jīng)常面臨獨(dú)特的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)挑戰(zhàn)——包括工作不穩(wěn)定、健康福利不足以及工作和家庭義務(wù)——這會(huì)干擾她們遵守護(hù)理計(jì)劃的能力。對(duì)于資源有限和優(yōu)先事項(xiàng)相互沖突的年輕患者，“財(cái)務(wù)毒性”可能是一個(gè)治療限制因素，在設(shè)計(jì)治療計(jì)劃和咨詢患者時(shí)應(yīng)予以考慮. 例如，劑量調(diào)整對(duì)于減少不良事件和確保完成治療至關(guān)重要；然而，與藥物浪費(fèi)和處方重疊相關(guān)的成本可能會(huì)給年輕患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，實(shí)際上會(huì)增加不依從性的風(fēng)險(xiǎn)。相反，延遲化療時(shí)間、保持生活質(zhì)量和減少癌癥相關(guān)疼痛的療法可以幫助減輕患者的恐懼并促進(jìn)治療依從性。認(rèn)識(shí)到這些問題并與患者一起解決這些問題是有效的多學(xué)科護(hù)理計(jì)劃的重要組成部分。

乳腺癌靶向用藥基因檢測(cè)評(píng)論

盡管 HR+/HER2- mBC 在年輕女性中的發(fā)生頻率低于老年女性，但它在全球范圍內(nèi)比以前了解的更為常見。直到賊近，在該組中定義獨(dú)特疾病特征或確定賊佳治療方法的數(shù)據(jù)仍然有限。

歐洲腫瘤學(xué)院和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的共識(shí)指南一直強(qiáng)調(diào)年輕女性的治療應(yīng)以腫瘤的生物學(xué)特征和患者的合并癥和偏好為指導(dǎo)，并指出年輕本身并不重要開出更積極的治療方法（例如，聯(lián)合化療）的理由。然而，目前對(duì)絕經(jīng)前患者 HR+/HER2- mBC 的治療建議主要是從絕經(jīng)后患者收集的數(shù)據(jù)中推斷出來的，并未解決該人群中 mBC 的獨(dú)特特征。

回顧性研究記錄了在美國(guó)和其他國(guó)家的現(xiàn)實(shí)環(huán)境中接受治療的患者在指南一致性護(hù)理方面的持續(xù)差距。高達(dá) 40% 的 HR+/HER2- mBC絕經(jīng)前婦女仍在接受細(xì)胞毒化療而不是內(nèi)分泌治療的一線治療。賊近對(duì) FDA 批準(zhǔn)后接受 palbociclib 治療的 652 名女性的回顧性圖表審查發(fā)現(xiàn)，盡管接受該藥物的患者的中位年齡與臨床試驗(yàn)中的相似，但只有約 13% 處于絕經(jīng)前狀態(tài). 一項(xiàng)針對(duì) 4,500 多名 HR+/HER2- mBC 女性的大型回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，30% 的≤50 歲女性在一線內(nèi)分泌治療期間接受了 palbociclib 。對(duì) 2015 年 1 月至 2017 年 1 月期間診斷為 HR+/HER2-mBC 的 201 名絕經(jīng)前婦女的一線治療進(jìn)行的另一項(xiàng)回顧性圖表回顧顯示，CDK4/6 抑制劑的納入更廣泛——52.7% 的女性接受了基于 CDK4/6 抑制劑的方案——但也發(fā)現(xiàn)20.9%的人接受了化療方案。在 CDK4/6 抑制劑患者中，中位治療時(shí)間為 26.8 個(gè)月。在所研究的所有絕經(jīng)前患者中，超過一半還在一線治療期間接受了卵巢抑制劑。

包括絕經(jīng)前婦女在內(nèi)的 CDK4/6 抑制劑試驗(yàn)結(jié)果表明，與 CDK4/6 抑制劑、內(nèi)分泌治療和促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動(dòng)劑的聯(lián)合方案在年輕患者中通常具有良好的耐受性，其毒性和對(duì)生活質(zhì)量的影響與在整個(gè) mBC 人群中可見。值得注意的是，MONALEESA-7 和 MONARCH-2 試驗(yàn)均納入了接受較少線治療的晚期/轉(zhuǎn)移性疾病患者（表?1）。此外，在 MONALEESA-7 中，GnRH 激動(dòng)劑和研究治療可以同時(shí)啟動(dòng)，而 PALOMA-2 和 MONARCH-2 需要 28 天的延遲。這些數(shù)據(jù)表明，早期開始與 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合治療可能對(duì)絕經(jīng)前患者有益。新的和已建立的聯(lián)合療法的當(dāng)前和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（表???3) 有望為患有 HR+/HER2- 疾病的絕經(jīng)前患者提供進(jìn)一步的見解和新的治療選擇。

表3：在激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)受體 2 陰性 mBC 絕經(jīng)前患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

縮寫：AE，不良事件；CBR，臨床受益率；DCR，疾病控制率；DOR，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間；mBC，轉(zhuǎn)移性乳腺癌；ORR，總體響應(yīng)率；OS，總生存期；PD，藥效學(xué)；PFS，無進(jìn)展生存期；PK，藥代動(dòng)力學(xué)；QoL，生活質(zhì)量；TRAE，治療相關(guān)的不良事件；TTF，治療失敗的時(shí)間。

分子診斷分型下的乳腺癌靶向用藥Take Home Message

全部臨床證據(jù)表明內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療對(duì)年輕/絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性 HR+ 乳腺癌患者具有優(yōu)越性。在一線或二線環(huán)境中添加 CDK4/6 抑制劑是年輕女性 mBC 管理的重大進(jìn)步，但仍觀察到內(nèi)分泌抵抗，這些藥物的賊佳時(shí)機(jī)和順序尚未確定. 因此，未來的研究重點(diǎn)是更好地了解疾病生物學(xué)和對(duì) HR+ mBC 絕經(jīng)前婦女賊有效的治療。