【佳學(xué)基因檢測】魚鱗病基因檢測需要到北京嗎？

魚鱗病基因檢測需要到北京嗎?

魚鱗病（Ichthyosis）是一種由多種基因突變引起的遺傳性皮膚病，其特征是皮膚干燥、粗糙和脫屑?；驒z測是確診和確定魚鱗病類型的重要手段。是否需要到北京進(jìn)行基因檢測，取決于幾個因素：

1. 檢測機(jī)構(gòu)的分布

全國范圍的檢測：許多遺傳檢測實驗室在全國范圍內(nèi)提供魚鱗病的基因檢測服務(wù)。這些實驗室可能在你所在城市或附近的城市就有。因此，進(jìn)行基因檢測不一定需要去北京。

北京的優(yōu)勢：北京擁有一些頂尖的遺傳研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)院，比如北京協(xié)和醫(yī)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等，這些機(jī)構(gòu)提供先進(jìn)的基因檢測技術(shù)和遺傳咨詢服務(wù)。

2. 檢測服務(wù)的選擇

地方醫(yī)院和實驗室：很多地方醫(yī)院和區(qū)域性實驗室已經(jīng)能夠提供魚鱗病的基因檢測服務(wù)。你可以先咨詢當(dāng)?shù)氐钠つw科或遺傳科醫(yī)生，了解是否可以在本地進(jìn)行檢測。

在線檢測服務(wù)：有些遺傳檢測公司提供郵寄樣本的檢測服務(wù)，你可以在家中采集樣本并郵寄到指定的實驗室進(jìn)行檢測，無需到北京。

3. 特殊需求和綜合服務(wù)

專家咨詢：如果你需要專業(yè)的遺傳咨詢或者復(fù)雜病例的進(jìn)一步分析，去北京的頂級醫(yī)院可能會有更好的資源和專業(yè)人員。

個案分析：某些稀有類型的魚鱗病可能需要更專業(yè)的分析和研究，在這種情況下，頂級研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)院可能提供更詳盡的服務(wù)。

4. 如何進(jìn)行基因檢測

咨詢醫(yī)生：首先，你應(yīng)該咨詢皮膚科或遺傳科醫(yī)生，他們可以幫助你決定是否需要基因檢測，并推薦合適的檢測機(jī)構(gòu)。

選擇實驗室：根據(jù)醫(yī)生的建議，選擇適合的實驗室進(jìn)行基因檢測。你可以選擇本地的醫(yī)院實驗室，也可以選擇提供郵寄檢測服務(wù)的公司。

采樣和提交：按照實驗室的要求進(jìn)行樣本采集和提交。

關(guān)于基因檢測機(jī)構(gòu)的共識性意見

你不一定需要到北京進(jìn)行魚鱗病基因檢測。可以選擇當(dāng)?shù)氐尼t(yī)院或?qū)嶒炇遥蛘呃锰峁┼]寄服務(wù)的基因檢測公司。如果你需要特別的專家意見或有復(fù)雜的病例，去北京的頂級醫(yī)院可能會有額外的好處。

魚鱗病基因檢測大數(shù)據(jù)臨床分析

魚鱗病的一個基因檢測大數(shù)據(jù)臨床分析納入了 11 名具有 3 種表型的魚鱗病患者。其中 5 人屬于兩個近親家族：A（A3、A4 和 A7）和 F（F1 和 F2）。其他 6 例（C1、M1、B1、Y1、K1 和 E1）為散發(fā)病例（表?1）。

表1： 魚鱗病基因檢測大數(shù)據(jù)分析所包括的魚鱗病患者的臨床特征、受影響的基因和新遺傳變異的特征

F女性；M男性；* 診斷年齡（歲）；ND未確定；Palmo hyper掌跖角化過度癥；P存在；A缺失；LI板層狀魚鱗??；CIE先天性魚鱗病樣紅皮??；ILC曲折性線狀魚鱗?。籆IE •伴有眼部缺損的 CIE，Del缺失；– 不存在；H純合；C.het復(fù)合雜合；(+)可能有害；(++)很可能有害；(#)有害；(##)有害；(ψ)：多態(tài)性；(ψψ)致??；(Φ)良性，N新變異；R已報告變異；MAF次要等位基因頻率

A 家族的三名患者均為火棉膠嬰兒。隨著年齡的增長，A3 和 A4 逐漸發(fā)展為 CIE，而 A7 則發(fā)展為 LI。患者 A4 一歲時，皮膚檢查顯示全身有白色細(xì)鱗片，下層皮膚呈紅斑。她的兄弟（A3）在 3 歲時額頭和四肢出現(xiàn)較大的鱗片，而軀干上的鱗片細(xì)小且呈棕色，皮膚呈紅斑。然而，他們的堂兄（A7）患有 LI，全身鱗片顏色更深、更厚且呈板狀，沒有紅斑（圖 1a)。與 A7 和其他家庭成員相比，患有 CIE 的患者（A3 和 A4）頭發(fā)稀疏，呈淺棕色。特別是，A3 和 A7 的褶皺受到影響，而只有 A3 的腳底過度線性?；颊?A7 在 6 歲時患上彌漫性但不嚴(yán)重的足底角化病，而患者 A4 的手掌和腳底未受影響。

圖1:魚鱗病基因檢測大數(shù)據(jù)中部分參與患者的臨床特征。a患者 A7 腋窩有深色、厚且呈板狀的鱗屑（NIPAL4）；b患者 F1 軀干上有多環(huán)狀紅斑和鱗狀斑塊，伴有褐色細(xì)鱗屑（ABCA12）；c患者 C1 右手手指有假性白斑（NIPAL4），d a 患者 C1 有淡黃色掌側(cè)角化?。∟IPAL4）；e患者 M1 軀干皮膚有魚鱗病樣紅皮病，伴有細(xì)小的白色鱗屑（TGM1）；f患者 Y1 面部和頸部有大片褐色板狀鱗屑，耳朵粘連（TGM1）；g患者 Y1 的手有彌漫性掌側(cè)角化病和短指畸形（TGM1）

F家系包括2名患者（F1和F2）。先證者F1，35歲，其表型與其4歲女兒（F2）相似。兩名患者均表現(xiàn)為多發(fā)性多環(huán)紅斑和鱗狀斑塊，伴有褐色細(xì)小鱗屑(圖1b）患者F1的病變位于軀干，患者F2的病變位于前臂、肘部和腹股溝處。后者出生時患有皮膚干燥癥。兩名患者均無眼瞼外翻、脫發(fā)和耳畸形。

C1 患者，34 歲，患有 CIE，皮膚有輕度紅斑，褶皺處有小片白色鱗屑。手掌和腳掌出現(xiàn)嚴(yán)重的黃色角化病，伴有假性白斑，手指活動受限(圖1c、d）四肢的這些方面與 Mal de Meleda 病的四肢非常相似。沒有眼瞼外翻，耳朵正常。

M1 患者，74 歲，也患有 CIE，出現(xiàn)輕度紅皮病，全身覆蓋細(xì)小的白色鱗片(圖1e）出生時為火棉膠嬰兒，后來出現(xiàn)雙側(cè)外翻和彌漫性掌跖角化?。≒PK）或掌跖過度線性。皺褶受累，脫發(fā)尤為明顯。還出現(xiàn)長掌短指的短指癥。此外，M1 患者因反復(fù)感染而出現(xiàn)疼痛的掌裂和右手第二指和左手第三指遠(yuǎn)端指腹壞死。

而B1、Y1和K1為LI表型。B1患者1歲，全身覆蓋棕色大片板狀鱗屑，無紅斑；Y1患者全身覆蓋黑色大片板狀鱗屑，包括皮膚皺褶處，紅斑。Y1面部和頸部有大片棕色板狀鱗屑，耳朵粘連（圖1f）雙手出現(xiàn)彌漫性手掌角化病(圖1g）兩名患者（B1 和 Y1）均為火棉膠嬰兒，后來出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼外翻和彌漫性 PPK 或掌跖過度線性。兩名患者均出現(xiàn)皺褶和耳朵畸形。還發(fā)現(xiàn)有長手掌和短手指的短指癥。14 歲的 K1 為火棉膠嬰兒，后來在前肢、軀干和四肢近端出現(xiàn)大片棕色鱗片。腿部和前臂的鱗片變小。沒有出現(xiàn)大皺褶。四肢有輕度掌跖角化癥和過度線性。未報告眼瞼外翻、指甲異常、脫發(fā)和耳朵畸形。

賊后，患有綜合性魚鱗?。–IE 伴眼部缺損）的 E1 患者出現(xiàn)輕微的皮膚紅斑。面部、軀干和上肢的鱗屑白色且細(xì)小，而膝蓋和腿部的鱗屑較厚且較大。手腳背部和褶皺處也有白色鱗屑。還觀察到輕微的掌跖角化病和短指畸形。沒有外翻，耳朵正常。有趣的是，眼科檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)近視和小球形晶狀體。

魚鱗病致病基因鑒定基因解碼的基因檢測結(jié)果示例

利用多基因組，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼在五種不同基因（ NIPAL4、TGM1、CYP4F22、ABCA12和CERS3 ）中鑒定了八種致病變異（表?1）。

NIPAL4基因突變分析顯示，A 家族和 C1 患者中存在兩種不同的純合狀態(tài)的生殖系錯義突變。先進(jìn)個是外顯子 1 中的新突變（c.188T > C；ENST00000311946.7），它將蛋氨酸替換為蘇氨酸（p.Met63Thr；ENSP00000311687.7）。據(jù)收錄，A 家族受影響成員（A3、A4 和 A7）有兩種 ARCI 表型（CIE 和 LI）。為了確認(rèn)該突變的分離及其與 ARCI 的關(guān)聯(lián)，對所有可用的家族成員和對照人群進(jìn)行了桑格測序。該突變對于父母而言處于雜合狀態(tài)，而在未受影響的成員和對照個體中不存在（圖。 2A）。

圖 2:A 和 F 家族中NIPAL4和ABCA12基因的新錯義突變的序列色譜圖和序列比對示例。a NIPAL4的序列色譜圖： A 家族中父母和患病子女分別處于雜合和純合狀態(tài)時的 c.188 T > C；虛線形狀表示 LI 表型，陰影形狀表示 CIE，黑色形狀表示 ILC 類型b還給出了不同物種中 NIPA4 蛋白的序列比對，顯示整個物種中蛋氨酸殘基的保守性；c ABCA12的序列色譜圖：F 家族中父親和患病子女分別處于純合和雜合狀態(tài)時的 c.5898G > C d用多態(tài)性進(jìn)行的 ABCA12 蛋白序列比對，顯示整個物種中 Glu 殘基的保守性。

第二種致病變異（c.534A > C；ENST00000311946.7）發(fā)生在NIPAL4基因的外顯子 4 中，將谷氨酸氨基酸替換為天冬氨酸（p.Glu178Asp；ENSP00000311687.7）。該變異是在一名 CIE 患者（C1，34 歲）中發(fā)現(xiàn)的，該患者出現(xiàn)輕度皮膚紅斑，褶皺處有小片白色鱗屑。

在純合狀態(tài)下檢測到兩個新的錯義突變：患有 ILC 的 F 家族（F1 和 F2 患者）中ABCA12基因中的 c.5898G > C（ENST00000389661.4）（p.Glu1966Asp；ENSP00000374312.4）和 c.2855A > G（ENST00000389661.4）（p.Tyr952Cys；ENSP00000374312.4）（圖。 2c). 分離分析證實患者父親存在這些變異，且處于雜合狀態(tài)。賊初懷疑有Netherton綜合征和多變性紅斑角化病表型，但未發(fā)現(xiàn)毛干異常，也未發(fā)現(xiàn)SPINK5和EKV基因（GJB2、GJB3、GJB4、GJB6和KDSR）突變（數(shù)據(jù)未顯示）。

在三例無綜合征性魚鱗病患者（M1、B1 和 Y1）中，涉及的基因為TGM1，具有兩個不同的純合無義種系突變（表?1)。有趣的是，這兩種變異在 gnomAD 數(shù)據(jù)庫中僅以雜合狀態(tài)描述。該基因中賊常見的突變是外顯子 5 中的 c.788G > A (ENST00000206765.6) (p.Trp263X; ENSP00000206765.6)，分別在患有 CIE 和 LI 的 M1 和 B1 中檢測到。TGM1 基因中的第二個反復(fù)性致病變異是位于外顯子 7 (p.Arg348X; ENSP00000206765.6) 的 c.1042C > T (ENST00000206765.6)，在 19 歲的患者 Y1 中檢測到，該患者表現(xiàn)出 LI 表型。

患有 LI 的 K1 患者在外顯子 8 中有一個純合錯義突變 (c.844C > T; ENST00000269703.3)，導(dǎo)致CYP4F22基因中的精氨酸被色氨酸取代 (p.Arg282Trp; ENSP00000269703.1) 。在 gnomAD 數(shù)據(jù)庫中，這種變異也僅在雜合狀態(tài)下報告。

魚鱗病致病基因鑒定基因解碼還發(fā)現(xiàn)，在一名患有綜合征性魚鱗?。ò橛醒鄄咳毕莸?CIE）的 15 歲患者 (E1) 中，CERS3基因外顯子 13 存在純合缺失。

基因解碼分析中的生物信息學(xué)預(yù)測

如表所述?表1，2，并且根據(jù)魚鱗病致病基因鑒定基因解碼的計算機(jī)模擬研究，所有新的錯義變異均被歸類為有害變異。因此，對于以下突變，使用 Polyphen2、SIFT、Mutation Taster、Panther 和 CADD 組合，沒有一個變異被預(yù)期為良性多態(tài)性：NIPAL4基因中的 p.Met63Thr 和ABCA12基因中的 p.Glu1966Asp、p.Tyr952Cys 。魚鱗病致病基因鑒定基因解碼必須提到，所有新變異之前均未在 gnomAD 數(shù)據(jù)庫中報告過。

此外，相應(yīng)蛋白質(zhì)的多重比對表明這些殘基位于高度保守的區(qū)域內(nèi)（圖 2b、d）。

魚鱗病基因檢測結(jié)果的先進(jìn)性和臨床幫助

魚鱗病致病基因鑒定基因解碼收集了 11 名患有不同形式魚鱗病的突尼斯患者的詳細(xì)表型數(shù)據(jù)。為了識別致病基因突變，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼使用了定制的多基因面板。該面板賊重要的方面之一是它能夠根據(jù)新發(fā)現(xiàn)輕松升級。此外，與全外顯子組測序相比，多基因面板的分析更容易、更快捷?？傮w而言，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼在 5 種不同基因（NIPAL4、TGM1、CYP4F22、ABCA12和CERS3 ）中發(fā)現(xiàn)了 8 種致病變異。其中三種是新的（ NIPAL4中的 c.118C > T ； ABCA12中的 c.5898G > C 和 c.2855A > G ）。使用生物信息學(xué)工具，這些變異被預(yù)測為致病的，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)蛋白修飾，表明它們與魚鱗病有關(guān)。此外，根據(jù) ClinVar 數(shù)據(jù)庫，已描述的突變都是致病的，但CYP4F22基因中的 c.844 C > T 除外，該突變被歸類為不確定的顯著變異。然而，這種變異與 LI 和 CIE 表型均相關(guān)。此外，與 c.844 C > T 變異接近的 c.845G > A (p.Arg282Gln) 變異在 ClinVar 中被歸類為可能致病，表明該突變具有致病作用。

與文獻(xiàn)中的 ARCI 系列不同，其中TGM1是先進(jìn)個致病基因，而在魚鱗病致病基因鑒定基因解碼的隊列中，NIPAL4是涉及賊多的基因 (36%)，有兩個錯義突變 (c.534A > C 和 c.118T > C)。這種不一致可能是由于魚鱗病致病基因鑒定基因解碼研究中調(diào)查的患者數(shù)量較少所致。

表型-基因型相關(guān)性是本研究的主要目標(biāo)之一。除了發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致魚鱗病的基因的新變異外，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼還試圖突出與特定基因型相關(guān)的新臨床特征。在這種情況下，在攜帶兩個新的 ABCA12 基因錯義突變的患者中發(fā)現(xiàn)了一種特殊形式的非綜合征性魚鱗病 (ILC)，具有多個局部多環(huán)紅斑和鱗狀斑塊以及褐色細(xì)鱗片。這些變異和臨床相關(guān)方面以前從未收錄過。事實上，該基因與 HI 表型（純合或復(fù)合雜合截短突變）或 CIE/LI（錯義突變）有關(guān) 。另一方面，ILC 與Netherton綜合征截然不同，后者將 ILC 與特定的毛干異常聯(lián)系起來，而是由SPINK5基因突變引起的。清晰地觀察到，在ILC 患者中未發(fā)現(xiàn)SPINK5基因的致病變異，也沒有發(fā)現(xiàn)與變異性紅斑角化病 (EKV) 有關(guān)的基因的致病變異（數(shù)據(jù)未顯示），從而證實了不同的病因。賊近，Leersum 等人 還收錄了一種新的魚鱗病臨床表型，發(fā)生在一名 3 歲女孩身上，該女孩表現(xiàn)出由ABCA12嵌合體引起的沿著 Blaschko 線的線性紅斑鱗屑性病變。這種特殊形式的魚鱗病可以通過該基因的種系突變和獲得性合子后突變的結(jié)合來解釋。據(jù)收錄， ABCA12基因也存在于具有錯義突變的毛發(fā)角化病和粉刺性痣中，皮脂腺中的蛋白質(zhì)表達(dá)水平很高，而ABCA12編碼區(qū)沒有任何變異。

此外，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼的調(diào)查顯示，75% 的NIPAL4突變患者表現(xiàn)出非綜合征性 CIE 表型。對于TGM1突變患者，66.67% 的患者表現(xiàn)出 LI 表型。這些觀察結(jié)果證實了其他研究，表明NIPAL4突變通常與中度表型相關(guān)，有細(xì)小的灰白色鱗片，而TGM1突變與更嚴(yán)重的表型相關(guān)，有較暗、粘附和板狀鱗片。

魚鱗病致病基因鑒定基因解碼的研究結(jié)果表明，一些臨床特征與特定基因型相關(guān)（表2）。因此，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼注意到所有TGM1基因突變的病例都患有短指癥。兩名攜帶TGM1突變的突尼斯 LI 患者也報告了這種具有“長手掌/短手指”表現(xiàn)的表型。盡管文獻(xiàn)中沒有收錄，但魚鱗病致病基因鑒定基因解碼建議將短指癥視為TGM1突變的征兆。據(jù)魚鱗病致病基因鑒定基因解碼所知，在 E1 患者中也觀察到的這種表型之前從未在攜帶CERS3突變的 ARCI 患者中收錄過。魚鱗病致病基因鑒定基因解碼認(rèn)為這種癥狀可能是由ADAMTS17基因缺失引起的[ 43 ]。事實上，據(jù)收錄，三個突尼斯近親家族患有與眼部、心臟和骨骼異常相關(guān)的魚鱗病，并且存在創(chuàng)始純合連續(xù)基因缺失（包括CERS3的外顯子 13、非編碼 RNA FLJ42289 的完整序列和ADAMTS17的前三個外顯子）[ 44 ]。由于 E1 患者表現(xiàn)出與眼部異常相似的皮膚表型，并且來自同一地區(qū)，因此她很可能攜帶相同的缺失。為了證實這一假設(shè)，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的分析。

表2：魚鱗病的臨床表征及其背后的基因序列變化基因

CIE先天性魚鱗病樣紅皮病；LI板層狀魚鱗病；CIE •伴有眼部缺陷的 CIE

在魚鱗病致病基因鑒定基因解碼的隊列中，有 7 名患者出生時為火棉膠嬰兒，并且TGM1（3/7）、NIPAL4（3/7）或CYP4F22（1/7）基因發(fā)生突變。文獻(xiàn)中，該臨床特征與TGM1和NIPAL4突變顯著相關(guān)，頻率各不相同（28–73%）。但也有收錄稱，攜帶ABCA12、CERS3、ALOX12B、ALOXE3、CYP4F22、脂肪酶 N、PNPLA1和SDR9C7基因突變的患者也會出現(xiàn)這種情況。

所有研究的TGM1突變患者均出現(xiàn)眼瞼外翻，50% 的NIPAL4突變患者也出現(xiàn)眼瞼外翻。這一發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致，并證實了之前的觀察結(jié)果，即攜帶TGM1突變的 ARCI 患者更有可能出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼外翻。

在魚鱗病致病基因鑒定基因解碼的研究中，2 名NIPAL4變異患者和CYP4F22變異患者的皮膚褶皺均未受累。盡管基因解碼收錄了皮膚褶皺是受累的好發(fā)部位，但即使未受累，較大的皮膚褶皺也不能排除NIPAL4和CYP4F22基因變異的可能性。

魚鱗病致病基因鑒定基因解碼的研究結(jié)果表明，掌跖角化病與NIPAL4、TGM1、CYP4F22突變和CERS3缺失有關(guān)，但嚴(yán)重程度各不相同。因此，在 p.Met63Thr NIPAL4變異患者中，PPK 為中度或缺失。然而，文獻(xiàn)收錄，在 p.Glu178 Asp NIPAL4突變患者中，PPK 相當(dāng)黃且嚴(yán)重。事實上，在NIPAL4系列中已報告黃色 PPK，據(jù)魚鱗病致病基因鑒定基因解碼所知，它從未與其他 ARCI 基因相關(guān)。因此，黃色角化病可能提示ARCI 患者的NIPAL4突變。此外，患者 C1 的右手小指周圍出現(xiàn)一條縮窄帶，提示患有假性白內(nèi)障（圖1b) 后者是 ARCI 和幾種其他角化疾病（如 Vohwinkel 綜合征和 Mal de Meleda）的罕見并發(fā)癥。有人認(rèn)為假性白斑可能是反復(fù)感染或厚角蛋白板壓迫的結(jié)果。然而，ARCI 的確切致病機(jī)制仍不清楚。

在魚鱗病致病基因鑒定基因解碼的TGM1突變患者中，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼主要報告手掌和腳底的超線性，有時伴有嚴(yán)重的 PPK。

兩名攜帶 TGM1 突變的患者（B1 和 Y1）報告出現(xiàn)耳畸形，一名攜帶TGM1突變的患者（M1）報告出現(xiàn)脫發(fā)。與其他 ARCI 形式相比，TGM1、ABCA12、ALOX12B和ALOXE3突變更常出現(xiàn)耳畸形。研究發(fā)現(xiàn)脫發(fā)與TGM1突變顯著相關(guān)。

然而，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼還發(fā)現(xiàn)，不同的表型是由同一基因的相同突變引起的。值得注意的是，在 CIE（M1 患者）和 LI（B1 患者）中都發(fā)現(xiàn)了TGM1基因中的 c.788G > A，這表明修飾基因的作用已經(jīng)得到收錄。為了解釋這種表型異質(zhì)性，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼檢查了編碼絲聚蛋白的FLG基因。魚鱗病致病基因鑒定基因解碼在 M1 中發(fā)現(xiàn)了 44 個錯義多態(tài)性，而 B1 中不存在（數(shù)據(jù)未顯示）。這些多態(tài)性的預(yù)測效果表明大多數(shù)是良性的。

總而言之，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼報告了三種新的突變，其中兩種位于導(dǎo)致 ILC（一種罕見的魚鱗病臨床形式）的ABCA12基因中，以及與特定基因型相關(guān)的新臨床特征。

關(guān)于魚鱗病基因檢測的共識性意見

表型-基因型相關(guān)性表明，短指癥可能與TGM1突變有關(guān)，并與ADAMTS17基因缺失有關(guān)，后者與CERS3外顯子 13的缺失有關(guān)。

除了新收錄的NIPAL4和ABCA12基因變異外，魚鱗病致病基因鑒定基因解碼還對已收錄的與特定基因相關(guān)的特定表型增加了新的見解。此類基因在特定 ARCI 形式中的參與程度仍有待討論。為了更好地解釋其表型異質(zhì)性，有必要對整個基因組進(jìn)行研究以尋找負(fù)責(zé)的修飾基因。