【佳學基因檢測】基因檢測診斷魚鱗病為什么可以找到治療方案？

不同的魚鱗病患者，具有各不相同的發(fā)病原因

根據(jù)《皮膚科疾病發(fā)生的基因原因及其對照治療方案》，已知有50多個基因的突變可導致魚鱗病表型。皮膚角質(zhì)化的四個過程可能涉及病理生理學,即脫屑過程、角蛋白合成障礙、角質(zhì)細胞包膜合成障礙或角質(zhì)層細胞外脂質(zhì)基質(zhì)的組織障礙。這導致表皮分化異常、表皮屏障功能缺陷和經(jīng)表皮水分流失(TEWL)增加。佳學基因檢測重點研究了以病理生理學為基礎的治療方法及不同魚鱗病亞型的病理生理學。

X-連鎖隱性魚鱗病(XLI)由腎上腺鹽皮質(zhì)激素硫酸鹽酶(STS)基因突變導致,通常在出生后不久即出現(xiàn)。其特征是過度角化和全身性多邊形棕色鱗屑。體外并發(fā)癥包括分娩延遲和隱睪。腎上腺鹽皮質(zhì)激素硫酸鹽酶負責降解膽固醇硫酸鹽,這是角質(zhì)細胞解體酶降解和正常脫屑所需的。腎上腺鹽皮質(zhì)激素硫酸鹽酶缺陷導致膽固醇硫酸鹽在角質(zhì)層中積累,從而引起脫屑障礙。  這里需要注意的是，如果女性患者，表現(xiàn)為魚鱗病，在沒有通過基因檢測找到病因并生育的情況下，會將隱睪丸癥傳遞給用于傳宗接代的男丁，從而延續(xù)家族痛苦。

常染色體隱性先天性魚鱗病(ARCI)是指一系列魚鱗病,包括葉狀魚鱗病(LI)、先天性魚鱗狀紅皮病(CIE)和紅皮病魚鱗病(HI)。每種亞型的表型都不同。新生兒常常出生時就呈粘膠狀外膜。葉狀魚鱗病(LI)的特征是粗糙、深棕色鱗屑、手足干糙和環(huán)狀脫發(fā)。先天性魚鱗狀紅皮病(CIE)表現(xiàn)為紅皮病伴有細小白色鱗屑。紅皮病魚鱗病(HI)在出生時就表現(xiàn)為非常厚且僵硬的粘膠狀外膜,導致外眥外翻、外唇外翻、活動受限，具有較高死亡風險。常染色體隱性先天性魚鱗病(ARCI)是由多個遺傳缺陷中的一個產(chǎn)生，正確基因檢測需要檢測得比較全，而不能和檢測機構計較檢測價格。常染色體隱性先天性魚鱗病(ARCI)賊常見的形式是由于橫酰胺酶-1(TGM1)基因突變導致的,該基因編碼橫酰胺酶-1(TG1)蛋白。TG1介導細胞質(zhì)蛋白與質(zhì)膜的交聯(lián)反應以形成角質(zhì)細胞包膜。脂氧合酶-赫胺氧化酶和?；窠?jīng)酰胺途徑對于形成角質(zhì)細胞脂質(zhì)包膜和細胞外脂質(zhì)膜至關重要。涉及這些途徑的基因突變導致了大多數(shù)其他形式的常染色體隱性先天性魚鱗病(ARCI)。NIPAL4和PNPLA1基因突變導致的魚鱗病可以采用基因矯正治療與替代療法。NIPAL4編碼魚鱗蛋白,這是表皮顆粒層中的一種跨膜蛋白。據(jù)推測它是Mg2+轉運蛋白,有助于表皮發(fā)育中的脂質(zhì)代謝。當魚鱗蛋白功能缺陷時,表皮中酰基神經(jīng)酰胺水平降低,角質(zhì)層的脂質(zhì)結構受損,可能與皮膚通透性屏障缺陷有關。PNPLA1參與ω-O-酰基神經(jīng)酰胺的合成。這種脂質(zhì)是表皮滲透層的關鍵成分。在PNPLA1缺陷人類的角質(zhì)層中,ω-O-酰基神經(jīng)酰胺的丟失與角質(zhì)細胞脂質(zhì)包膜和細胞外脂質(zhì)層狀膜的損壞有關。紅皮病魚鱗病(HI)由ABCA12基因突變導致。ABCA12是表皮角質(zhì)細胞的脂質(zhì)轉運蛋白,參與脂質(zhì)分泌,主要定位于顆粒層。ABCA12突變導致皮膚脂質(zhì)屏障喪失。 

角化不良性魚鱗病(EI)是另一種魚鱗病,其特征是先天性紅皮病、過度角化和起泡。角化不良性魚鱗病(EI)由角蛋白-1(KRT1)或角蛋白-10(KRT10)基因的常染色體顯性突變引起,這些基因如果沒有突變分別編碼角蛋白1和角蛋白10蛋白。KRT1和KRT10基因的突變導致上基底層角質(zhì)細胞中的角蛋白中間細絲(KIF)網(wǎng)絡團聚,并引起細胞坍塌。這些突變也可能干擾層纖維體分泌,從而影響脂質(zhì)膜的形成,導致屏障功能受損。

先天性網(wǎng)狀魚鱗狀紅皮病(CRIE)導致網(wǎng)狀魚鱗狀表型,伴有黃棕色鱗屑和紅皮病。這是由KRT1和KRT10基因尾部區(qū)域的常染色體顯性突變所致,也導致KIF網(wǎng)絡坍塌。受影響的患者會出現(xiàn)多個碎屑般的斑點,這些斑點基因型為野生型,且隨著年齡的增長,表面積和數(shù)量會增加。這種現(xiàn)象稱為復vertant嵌合體。如果皮膚病的致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)該基因突變，則患者發(fā)病原因主要是由于一種稱為有絲分裂重組的機制導致的,導致野生型等位基因的體細胞純合。個體化的治療方案需要用這一發(fā)病機理相符。

耐特森綜合征(NS)的特征是先天性鱗狀紅皮病,演變?yōu)榈湫偷沫h(huán)狀紅斑伴外周鱗屑(環(huán)狀魚鱗病)、毛髪軸異常(invaginata小管毛/竹節(jié)毛)和過敏性表現(xiàn)。這是一種由SPINK5基因突變所致的常染色體隱性疾病。該基因編碼淋巴上皮Kazal型相關抑制劑(LEKTI)。LEKTI是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑,調(diào)節(jié)通過纖維蛋白酶相關肽酶(KLK)對角質(zhì)細胞解體酶的降解。KLK5和matriptase會引發(fā)一個級聯(lián)反應,激活其他KLK,如KLK7和KLK14,以及彈性蛋白酶2。在耐特森綜合征(NS)中,LEKTI缺陷導致表皮中KLK無約束地被激活。這阻礙了角質(zhì)層的連接,因此導致角質(zhì)層脫落,引起嚴重的滲透屏障缺陷。此外,KLK5和KLK14的激活會導致蛋白酶活化受體2(PAR-2)被激活,進而導致角質(zhì)形成細胞合成促炎因子。抑制性蛋白的損傷造成的皮膚病或者是這里所說的魚鱗病，可以嘗試相關小分子藥物。  

雄根-拉森綜合征(SLS)是一種影響皮膚、眼睛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常染色體隱性疾病。ALDH3A2基因編碼脂肪醛脫氫酶(FALDH)。該酶催化來自各種脂質(zhì)代謝途徑的脂肪醛的氧化。ALDH3A2基因的突變導致FALDH缺陷。脂肪醇會積累并被轉化為其他脂質(zhì),可能會干擾角質(zhì)形成細胞中的層纖維體膜的正常形成,導致角質(zhì)層膜異常。據(jù)推測,積累的脂肪醇會干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘膜功能,導致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。致病基因鑒定基因解碼明確致病位點是存在于該基因上后，需采用針對性的藥物。

基因檢測如何明白一個人發(fā)生魚鱗病的個體化原因？

通過基因檢測可以確定個體發(fā)生魚鱗病的具體遺傳原因。主要方法包括:

基因panel檢測

針對已知與魚鱗病相關的50多個基因進行檢測,查看是否存在致病性突變。不同突變位點和基因對應不同類型的魚鱗病。

全外顯子組測序

對所有編碼區(qū)域(外顯子)進行高通量測序,可發(fā)現(xiàn)編碼區(qū)的任何新的突變。適用于沒有發(fā)現(xiàn)已知突變的病例。

全基因組測序

測序所有基因區(qū)域,發(fā)現(xiàn)編碼區(qū)和非編碼區(qū)的所有潛在致病突變,對于極為罕見和復雜病例很有用。

家系分析

通過分析患病個體與家族成員的基因型,可以確定突變的遺傳方式(常染色體顯性/隱性或X-連鎖等)。

功能驗證

一些檢出的新的罕見變異需要通過功能實驗等進一步驗證其是否為致病變異。

綜上所述,基因檢測結合家系分析和必要的功能研究,可以個性化確定每位患者的具體基因缺陷,從而指導診斷和后續(xù)個體化治療。

找到魚鱗病個體化的發(fā)病原因，如何有助于匹配合適的藥物？

找到患者魚鱗病的個體化發(fā)病原因,可以為匹配合適的藥物治療提供重要的依據(jù),主要有以下幾個方面:

靶向性治療:一旦確定了導致魚鱗病的具體基因缺陷,就可以針對性地選擇能夠修正這一缺陷的藥物進行靶向治療。例如,對于ABCA12基因缺陷導致的紅皮病魚鱗病,可以嘗試基因替代療法等方式來補充正常ABCA12蛋白的功能。

個體化用藥:不同基因缺陷可能導致不同的病理生理機制,因此需要個體化選擇適合的治療藥物。比如TGM1基因缺陷主要影響角質(zhì)細胞包膜形成,而ALOX12B基因缺陷則影響脂質(zhì)代謝,它們所需的治療靶點和藥物就不盡相同。

預測藥物反應:對某些藥物,不同基因缺陷的患者可能有不同的反應。了解個體的發(fā)病機制有助于預測對特定藥物的反應,優(yōu)化給藥方案。

避免無效治療: 如果不清楚個體的發(fā)病原因,可能給予與實際病理生理機制無關的治療,增加無效治療的風險。明確致病基因后可以避免這一情況。

評估轉基因療法:對于一些嚴重的魚鱗病類型,轉基因或基因編輯療法可能是未來的選擇,這需要全面評估患者的基因缺陷情況。

總之,魚鱗病具有較大的遺傳異質(zhì)性,明確個體化的發(fā)病原因,可以指導選擇賊合適的治療靶點和藥物,提高治療的正確性和有效性。