尋常型魚鱗病

根據(jù)佳學(xué)基因皮膚病基因檢測(cè)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，最常見(jiàn)的魚鱗病形式是 IV 型魚鱗病，發(fā)病率高達(dá) 1:100。它是由常染色體半顯性遺傳的絲聚蛋白基因 ( FLG ) 功能喪失突變引起的。大多數(shù)患者（約 2/3）可檢測(cè)到2 個(gè)FLG突變，這與相對(duì)嚴(yán)重的表型有關(guān)，而僅具有一個(gè)突變的患者受影響明顯較輕。在約一半的 IV 型病例中，與特應(yīng)性濕疹有關(guān)，約 40% 的病例與過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎或支氣管哮喘有關(guān)，例如，也與特應(yīng)性濕疹重疊。約三分之一的患者沒(méi)有特應(yīng)性 。組織學(xué)分析顯示正交角化過(guò)度（角質(zhì)層增厚），同時(shí)顆粒層減少或缺失。電子顯微鏡檢查顯示缺損處為減少的、非常小的（易碎的）角蛋白透明顆粒。IV 的典型臨床表現(xiàn)為細(xì)小的淺灰色鱗屑（圖 1a，?b) 除了較大的關(guān)節(jié)屈曲和掌跖過(guò)度線性以及毛發(fā)角化病外。

 

圖 1:非綜合征性魚鱗病的皮膚體征示例。(a、b) 復(fù)合雜合絲聚蛋白（ FLG ）基因突變患者胸部和腿部出現(xiàn)細(xì)小的淡灰色尋常型魚鱗病鱗屑。(c、d) X 連鎖隱性魚鱗病中粘連的菱形深褐色鱗屑；手和腳不受影響。(e–h) 因 TGM1 純合突變導(dǎo)致的常染色體隱性先天性魚鱗病 (ARCI) 患者出現(xiàn)嚴(yán)重的層狀魚鱗病和厚的掌跖角化病。( i–k) ABCA12突變患者的魚鱗病樣紅皮病和嚴(yán)重的掌跖角化病。(l、m) NIPAL4突變患者的層狀魚鱗病和黃色足跖角化病。 （n） CYP4F22突變患者的典型手掌過(guò)度線性。 （o） 在PNPLA1突變患者中可以觀察到周期性表面脫屑。

X連鎖隱性魚鱗病

佳學(xué)基因介紹說(shuō)：X連鎖隱性魚鱗病(XRI)是第二常見(jiàn)的魚鱗病，每 2,000 名男孩中就有 1 名患有該病。它是由類固醇硫酸酯酶 (STS) 缺乏引起的，并且經(jīng)常與進(jìn)一步的臨床問(wèn)題有關(guān)，例如隱睪 (∼20%) 或社交溝通缺陷，例如注意力缺陷多動(dòng)綜合征 (40%) 或自閉癥 (25%) 。大多數(shù)患者表現(xiàn)為STS基因部分或全部缺失 (單獨(dú)的非綜合征性 XRI)；只有 10% 的病例是由于點(diǎn)突變引起的。更大的缺失也會(huì)擴(kuò)散到鄰近的基因，從而導(dǎo)致更為復(fù)雜的疾病，例如卡爾曼綜合征，它還與智力遲鈍、性腺功能低下和嗅覺(jué)喪失有關(guān)。這些相鄰的基因缺失綜合征被歸類為綜合征性魚鱗病。 X連鎖隱性魚鱗病(XRI)也可以通過(guò)測(cè)定血液中的硫酸酯酶活性來(lái)酶促確認(rèn)。膽固醇水解不足導(dǎo)致膽固醇-3-硫酸鹽在表皮中積聚。組織學(xué)分析可能顯示正?；蛳喈?dāng)增厚的顆粒層（光學(xué)顯微鏡），以及角質(zhì)層沒(méi)有降解（電子顯微鏡），這是滯留性角化過(guò)度的標(biāo)志。主要粘附的菱形淺灰色至深棕色鱗屑遍布全身，手、腳和肘部和膝蓋的屈肌側(cè)除外（圖 1c, d)?；疾∧泻⒌哪赣H是攜帶者，她們經(jīng)常報(bào)告在孩子出生時(shí)出現(xiàn)并發(fā)癥（分娩無(wú)力），隨后進(jìn)行剖腹產(chǎn)或產(chǎn)鉗分娩。

常染色體隱性先天性魚鱗?。ˋRCI）

通用術(shù)語(yǔ)常染色體隱性先天性魚鱗病（ARCI）是指所有非綜合征型常染色體隱性先天性魚鱗病，這些魚鱗病在出生時(shí)即存在，且不伴有水皰。這包括 HI（迄今為止最嚴(yán)重的魚鱗病形式）、LI 和 CIE。

德國(guó)和西班牙的患病率研究顯示，患病率幾乎相同，均為 1.6–1.7：100,000（7、8 ） 。組織學(xué)上，不同類型的常染色體隱性先天性魚鱗病（ARCI）均表現(xiàn)出典型的表皮增生征兆，表現(xiàn)為角化過(guò)度和顆粒層增厚，以及炎癥征兆，表現(xiàn)為真皮淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)。使用電子顯微鏡 (EM) 有時(shí)可以檢測(cè)到特定缺陷的典型變化，例如TGM1和PNPLA1突變患者的角質(zhì)層膽固醇裂隙，或 HI 中的板層體膨脹。

目前，已知有 11 種不同基因的突變會(huì)導(dǎo)致 ARCI（見(jiàn)表I)：

轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 1 TGM1 (ARCI1)。ARCI的最常見(jiàn)病因是TGM1基因突變，該基因于 1995 年通過(guò)基因解碼技術(shù)被發(fā)現(xiàn)，約占所有常染色體隱性先天性魚鱗?。ˋRCI）病例的三分之一。根據(jù)《皮膚病基因檢測(cè)的病案記錄與分析》，患病率為 1:200,000（7 ）。80-90% 的TGM1突變患者出生時(shí)為火棉膠嬰兒，通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的眼瞼外翻。臨床表現(xiàn)為約 90% 的 LI，約 10% 的 CIE（圖 1e-h）。很多醫(yī)生不明折表明基因型-表現(xiàn)型之間存在相關(guān)性。然而，在某些特定表現(xiàn)型中，如BSI或自愈火棉膠嬰兒，已觀察到與特定突變的相關(guān)性。

脂氧合酶 ALOX12B (ARCI2) 和 ALOXE3 (ARCI3)。2002年，基因解碼機(jī)構(gòu)通過(guò)對(duì)近親常染色體隱性先天性魚鱗病（ARCI）家族進(jìn)行純合性作圖，發(fā)現(xiàn)2 個(gè)脂氧合酶基因ALOX12B或ALOXE3中的 1 個(gè)發(fā)生突變?？傮w而言，17% 的常染色體隱性先天性魚鱗?。ˋRCI）是由 2 個(gè)脂氧合酶基因中的 1 個(gè)突變引起的，其中 12% 為ALOX12B，5% 為ALOXE3。12R-LOX 和 eLOX3 2 種酶催化花生四烯酸降解途徑的前 2 個(gè)步驟。臨床上，LI 和 CIE 均有發(fā)生。尤其是在具有ALOX12B突變的斯堪的納維亞患者中，經(jīng)常觀察到向自我改善的火棉膠魚鱗病 (SICI) 方向的表型積極發(fā)展。

ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 ABCA12（ARCI4A 和 ARCI4B）。ABCA12基因缺陷可導(dǎo)致 LI（ARCI4A）或 HI（ARCI4B），具體取決于突變的性質(zhì)（圖 1i–k）。2003 年，在來(lái)自北非近親家庭的患者中發(fā)現(xiàn)了ABCA12純合錯(cuò)義突變，導(dǎo)致嚴(yán)重的 LI、手部和指甲畸形以及脊柱后側(cè)凸。2005 年，相同ABCA12基因的功能喪失突變被確定為 HI 的分子遺傳學(xué)原因。危及生命的HI 表型的特征是皮膚大量增厚，皮膚屏障功能受損、感染和失水，需要重癥監(jiān)護(hù)治療 。ABCA12 是一種跨膜脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，作用于層狀顆粒 (LG) 和角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞膜。ABCA12 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在將葡萄糖神經(jīng)酰胺 (GluCer )通過(guò)層狀體 (LB) 運(yùn)送到脂質(zhì)層方面發(fā)揮重要作用。

NIPAL4 (ICHTHYIN) (ARCI6)。2004 年，定位克隆技術(shù)被用于鑒定ICTHYIN的突變，后來(lái)根據(jù)官方命名法將其稱為NIPAL4。大約 16% 的常染色體隱性先天性魚鱗?。ˋRCI）患者有該基因突變，其中一半患者發(fā)生復(fù)發(fā)突變 p.Ala176Asp。在一些患者中，可以觀察到一種特殊的表型，即典型的網(wǎng)狀板層魚鱗病和明顯的掌跖角化病，并伴有中央缺口 (圖 1 l,m)。EM將這些患者歸類為III型，角質(zhì)層角化過(guò)度，顆粒層有空泡。

細(xì)胞色素 P450 CYP4F22 (ARCI5)。8 % 的病例因CYP4F22突變而發(fā)生 ARCI，導(dǎo)致相對(duì)輕微的 LI，可能在臍周區(qū)域加重?；颊咄ǔ２皇且曰鹈弈z嬰兒的形式出生的，與 IV 類似，表現(xiàn)出明顯的掌跖過(guò)度線性（圖 1n）。

含 Patatin 樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域的蛋白 1 PNPLA1 (ARCI10)。為了識(shí)別PNPLA1基因突變，我們使用了患有魚鱗病的金毛獵犬的自然犬模型。隨后對(duì)部分魚鱗病患者進(jìn)行人類PNPLA1檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)該基因突變。與出生時(shí)沒(méi)有魚鱗病跡象的新生幼犬不同，所有患者都是以火棉膠嬰兒的形式出生的，后來(lái)患上了 LI。在一些患者中觀察到了周期性皮膚剝落的表型 (圖 1o）。

神經(jīng)酰胺合酶 3 CERS3 (ARCI9)。2013年，在常染色體隱性先天性魚鱗?。ˋRCI）患者中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)酰胺合酶 3 ( CERS3 ) 突變，該基因編碼負(fù)責(zé)皮膚中神經(jīng)酰胺從頭合成的蛋白質(zhì)。CERS3突變會(huì)導(dǎo)致超長(zhǎng)鏈表皮特異性神經(jīng)酰胺形成減少，從而導(dǎo)致皮膚表皮分化缺陷，進(jìn)而破壞皮膚屏障。臨床上，LI 以掌跖過(guò)度線性化和角化過(guò)度為主要表現(xiàn)。組織學(xué)上，在正常角質(zhì)層中存在棘皮癥，顆粒層明顯增厚。免疫熒光顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn) CERS3 位于角質(zhì)層和顆粒層之間。

磺基轉(zhuǎn)移酶家族 2b，成員 1 SULT2B1 (ARCI 14)。2017年，Heinz 等人在ARCI 中發(fā)現(xiàn)了磺基轉(zhuǎn)移酶家族 2B 成員 1 ( SULT2B1 ) 的突變。胞漿磺基轉(zhuǎn)移酶形成一個(gè)大家族，參與人類多種類固醇的合成和代謝。SULT2B1 的代謝物膽固醇硫酸鹽的缺失和膽固醇水平的升高表明，SULT2B1的功能喪失突變會(huì)導(dǎo)致皮膚膽固醇代謝紊亂。SULT2B1 突變會(huì)導(dǎo)致人類角質(zhì)形成細(xì)胞增殖增加、上皮層增厚和表皮膽固醇代謝改變，從而導(dǎo)致常染色體隱性先天性魚鱗?。ˋRCI）表型。

短鏈脫氫酶/還原酶家族 9C，成員 7 SDR9C7 (ARCI13)。2016年，在患有先天性魚鱗病的患者中首次描述了基因SDR9C7突變；這些患者全身出現(xiàn)大片紅斑鱗屑，肘部和膝蓋角化過(guò)度，以掌跖角化過(guò)度為主。皮膚病變隨年齡增長(zhǎng)而減輕，面部和頭皮大多不受影響。常見(jiàn)真菌性皮膚感染，包括甲真菌病。光鏡分析顯示表皮輕度顆粒層增生和明顯角化過(guò)度。Hotz 等人報(bào)道了 7 名SDR9C7突變患者，這些患者也表現(xiàn)出相對(duì)較輕的魚鱗病，皮膚普遍干燥、鱗狀，有輕度或局部紅斑。除了一例外，這些患者并非出生時(shí)為火棉膠嬰兒。

脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4 SLC27A4 (IPS)。由于SLC27A4突變導(dǎo)致的魚鱗病早產(chǎn)綜合征 (IPS)最初被歸類為綜合征性魚鱗病，但作者和其他人 建議將 IPS 歸類為 ARCI。IPS 患者通常在預(yù)產(chǎn)期之前出生，并且由于新生兒窒息而經(jīng)常需要人工通氣。其原因是羊水中大量脫落的皮膚鱗屑阻塞了胎兒支氣管。出生時(shí)，會(huì)出現(xiàn)明顯的疣狀角化過(guò)度，在頭部、前額和軀干上更為明顯，但會(huì)很快愈合 。在危急的新生兒期之后，會(huì)出現(xiàn)輕度魚鱗病、特應(yīng)性、細(xì)毛和典型的毛囊角化病 (圖 2a、b)IPS 是一種常染色體隱性遺傳病，是由SLC27A4基因突變引起的，該基因編碼脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4 (FATP4) 。

 

圖 2:無(wú)綜合征皮膚體征示例（續(xù)圖 1) 和綜合征性魚鱗病。 (a、b) 患有早產(chǎn)兒魚鱗病綜合征 (IPS) 的成人身體和受影響的腋窩的毛囊角化過(guò)度。 (c、d) KRT1 雜合突變導(dǎo)致的腹部和腿部表皮松解性魚鱗病 (EI) 中的疣狀角化過(guò)度。 (e) 由于KTR10 雜合突變導(dǎo)致 EI 中的角化過(guò)度、紅皮病和皮膚脆弱。 (f) 患有特定KRT10雜合突變的先天性網(wǎng)狀魚鱗病樣紅皮病 (CRIE) ；由于回復(fù)嵌合性，白斑（代表正常皮膚）從 4 歲開始出現(xiàn)。 (g) Curth-Macklin 型魚鱗病 ( KRT1 )中出現(xiàn)下肢伸肌表面大面積、尖銳的角化過(guò)度。(h) 由于GJB3基因雜合突變導(dǎo)致的多變性紅斑角化癥 (EKV)，也稱為CX31。(i) 由于CARD14雜合突變導(dǎo)致的 EKV。(j) 由雙等位基因SPINK5突變引起的 Netherton 綜合征中的線狀魚鱗?。ň哂须p刃鱗片的多環(huán)匍匐性移行性斑塊） 。(k) 患有 Sjögren-Larsson 綜合征和ALDH3A2基因突變的患者頸部出現(xiàn)明顯的深色色素性魚鱗病。(l) Chanarin-Dorfman 綜合征中的輕度魚鱗病樣紅皮病。

角質(zhì)病性魚鱗病

《人體的基因序列變化與疾病表征》采用角質(zhì)病性魚鱗病 (KPI) 一詞概括了角蛋白基因突變引起的疾病形式。此類疾病通常為常染色體顯性遺傳，但在特殊情況下，也可能為常染色體隱性遺傳。通常，使用光學(xué)顯微鏡可發(fā)現(xiàn)表皮松解性角化過(guò)度，而使用電子顯微鏡可發(fā)現(xiàn)塌陷的角蛋白聚集物。這些所謂的張力絲在細(xì)胞核周圍聚集/聚集，并失去了與橋粒的連接。

KPI 主要有 3 種類型：表皮松解性魚鱗病、淺表性表皮松解性魚鱗病和先天性網(wǎng)狀魚鱗病樣紅皮?。ㄒ?jiàn)表I)：

表皮松解性魚鱗病。EI以前被稱為大皰性魚鱗病、大皰性 CIE 型 Brocq、表皮松解性角化過(guò)度癥或剝脫性魚鱗病。EI 是由KRT1基因突變引起的（圖 2c, d) 或KRT10 (圖 2e) 基因。出生時(shí)通常表現(xiàn)為非魚鱗病樣紅皮病，可能伴有水皰，因此鑒別診斷為大皰性表皮松解癥。在出生后幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)水皰的初始階段后，會(huì)出現(xiàn)角化過(guò)度。與KRT10突變患者相比，KRT1突變患者的 PPK 非常嚴(yán)重。

淺表性表皮松解性魚鱗病。SEI以前稱為西門子大皰性魚鱗病，是由KRT2基因突變引起的。臨床上它類似于 EI，但病程較輕，皮膚癥狀更局部化。由于并不總是能夠區(qū)分 EI 和 SEI 之間的表型，因此應(yīng)對(duì)所有未發(fā)現(xiàn)KRT1或KRT10突變的 KPI 患者進(jìn)行KRT2分析。

先天性網(wǎng)狀魚鱗病樣紅皮病。CRIE 是由KRT10中的特定突變引起的。出生時(shí)的臨床表現(xiàn)以明顯的紅皮病為主。掌跖出現(xiàn)水皰和大面積脫屑，類似于脫皮性皮膚綜合征。在后期病程中，還觀察到苔蘚化。在 3 至 10 歲之間的幼兒期，開始出現(xiàn)多個(gè)小白斑；這些斑點(diǎn)可以增大到 2 厘米，這導(dǎo)致了法語(yǔ)術(shù)語(yǔ)“ ichtyose en confettis ”（圖 2f）。機(jī)制是有絲分裂重組。這種回復(fù)嵌合現(xiàn)象也見(jiàn)于其他疾病，例如大皰性表皮松解癥。在KRT1 基因突變病例中也報(bào)告了同樣的機(jī)制。

其他角化病性魚鱗病。除了 3 種主要 KPI 類型（EI、SEI 和 CIE）外，還有一些較罕見(jiàn)的類型，例如伴有環(huán)狀表皮松解性角化過(guò)度的周期性魚鱗?。ˋEI、OMIM 607602）和 Curth-Macklin 型刺血魚鱗病（圖2g)（IHCM，OMIM 146590）。

其他非綜合征性魚鱗病

非綜合征性魚鱗病組中的其他遺傳性皮膚病也包括在內(nèi)，因?yàn)樗鼈冊(cè)诒硇蜕现饕贼~鱗病為特征。例如常染色體顯性遺傳性甲溝蛋白角化病 (OMIM 604117)、變異性紅斑角化病 (OMIM 133200) (圖 2h，i)，以及 2 種常染色體隱性遺傳疾病——剝皮性皮膚綜合征 (OMIM 270300) 和 KLICK 綜合征 (線性角化病-先天性魚鱗病-角化病，OMIM 601952)，這兩種疾病都被無(wú)意地稱為“綜合征”，盡管它們都沒(méi)有任何皮膚外病變 (表I）。

X連鎖綜合征

第一組包括 X連鎖隱性魚鱗病(XRI)綜合征形式、XR IFAP 綜合征和 X 連鎖顯性（XD）點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良 2（見(jiàn)表 2）。

綜合征性 X 連鎖魚鱗病。雖然在STS基因突變或輕微缺失的患者中存在單獨(dú)的、僅皮膚的 XRI，但 Xp22.3 上的較大缺失通常涉及多個(gè)相鄰基因，稱為“連續(xù)基因缺失綜合征”。如上所述，其他癥狀取決于缺失的程度，范圍從卡爾曼綜合征（KAL1、OMIM 308700）中的智力低下、促性腺激素性性腺功能減退和嗅覺(jué)缺失到侏儒癥（ISS、OMIM 300582、SHOX、OMIM 312865）和眼白化病（OA1、OMIM 300500）。

IFAP 綜合征。IFAP 綜合征描述了毛囊性魚鱗病、脫發(fā)（毛發(fā)缺失）和畏光的三聯(lián)征。文獻(xiàn)中報(bào)道的男性患者不到 100 例。女性攜帶者有時(shí)會(huì)表現(xiàn)出輕微的癥狀，例如體毛分布不對(duì)稱、斑片狀脫發(fā)或沿 Blaschko 線的角化過(guò)度。除了頭發(fā)、眉毛和睫毛缺失外，體毛完全缺失是男性患者 IFAP 綜合征的全部癥狀之一。通常有明顯的毛囊性魚鱗病，皮膚毛囊有棘狀突起。由于角膜潰瘍、瘢痕和血管化而導(dǎo)致的漸進(jìn)性失明是一種已知的并發(fā)癥。等位基因變異型 BRESHEK 綜合征具有其他癥狀，例如腦異常、智力低下、外胚層發(fā)育不良、骨骼畸形、先天性巨結(jié)腸、耳部和眼睛異常、腭裂、隱睪和腎發(fā)育不良或腎發(fā)育不全。術(shù)語(yǔ)區(qū)分了 IFAP 綜合征與 BRESHEK 綜合征。這兩種表型以及脫發(fā)性棘狀毛囊角化病 (OMIM 308800) 是由MBTPS2基因突變引起的。

Conradi-Hünermann-Happle 綜合征 (CDPX2)。Conradi -Hünermann-Happle 綜合征也稱為點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良 2。它是 XD 遺傳性疾病之一，對(duì)男性胎兒是致命的。合子后嵌合體或 X 染色體過(guò)多的男性染色體組可能會(huì)出現(xiàn)例外，例如克氏綜合征 (XXY)。女性患者的典型癥狀包括不對(duì)稱骨異常、扇形白內(nèi)障和 Blaschko 線后的條紋狀皮膚變化。點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不良在出生后約 9 個(gè)月前在 X 光片上呈石灰斑塊狀可見(jiàn)。在出生后的最初幾周，會(huì)出現(xiàn)非常炎癥的表型，伴有明顯的羽毛狀鱗屑和角化過(guò)度，隨后轉(zhuǎn)變?yōu)榫€性排列的毛囊性皮膚萎縮。 CDPX2 是由EBP基因突變引起的，該基因編碼一種 delta-delta固醇異構(gòu)酶，也稱為艾莫帕米結(jié)合蛋白，參與膽固醇代謝。

常染色體遺傳綜合征

第二組包括所有其他綜合征性角化障礙，這些障礙遵循常染色體隱性或顯性遺傳，并且可以根據(jù)最典型的皮膚外表現(xiàn)進(jìn)一步細(xì)分：毛發(fā)異常；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；致命的疾病進(jìn)展，其他典型癥狀（見(jiàn)表 2）。

H1；內(nèi)瑟頓綜合征。AR遺傳性內(nèi)瑟頓綜合征是由SPINK5基因突變引起的，該基因編碼絲氨酸蛋白酶抑制劑 LEKTI。LEKTI 功能受損會(huì)導(dǎo)致表皮炎癥過(guò)程和明顯的皮膚屏障障礙。出生時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)全身性魚鱗病樣紅皮病和嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育缺陷，部分原因是腹瀉、腸道吸收不良、高鈉性脫水和反復(fù)感染。紅皮病可能會(huì)持續(xù)存在，或發(fā)展為“Comèl 型線狀回旋性魚鱗病”，其特征是多環(huán)匍匐性游走性斑塊，具有典型的雙刃鱗片（圖 2j)。典型的毛發(fā)異常可通過(guò)光學(xué)顯微鏡檢測(cè)出來(lái)，但通常僅在新生兒期后才出現(xiàn)。竹節(jié)毛（毛囊破裂癥）被認(rèn)為是 NS 的特征；有時(shí)可觀察到結(jié)節(jié)性毛囊破裂癥和卷毛。頭皮毛發(fā)易碎，幾乎不生長(zhǎng)，睫毛和眉毛也受到影響。有強(qiáng)烈的過(guò)敏傾向（哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、食物過(guò)敏、蕁麻疹和血管性水腫）、血清 IgE 升高和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。

H2；魚鱗病少毛綜合征。AR遺傳性魚鱗病少毛綜合征 ( IHS ) 是由ST14基因突變引起的，該基因編碼絲氨酸蛋白酶 matriptase。它在 OMIM 中也被列為 ARCI11；但應(yīng)歸類為伴有毛發(fā)缺陷的綜合征性魚鱗病。臨床上，除了先天性魚鱗病和少毛癥外，還會(huì)發(fā)現(xiàn)少汗癥和毛囊萎縮?，F(xiàn)有的頭發(fā)看起來(lái)卷曲而脆弱；有時(shí)是卷毛或分毛。眉毛和睫毛通常稀疏。個(gè)別患者還描述了畏光、瞼緣炎和角膜混濁。光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)明顯的棘皮癥和表皮角質(zhì)層增厚，并伴有角化過(guò)度。利用電子顯微鏡可以發(fā)現(xiàn)角質(zhì)層中存在持久的角質(zhì)橋粒和板層體狀沉積物。

H3；魚鱗病毛發(fā)稀少硬化性膽管炎綜合征。IHSC是另一種遺傳性 AR 綜合征，具有先天性魚鱗病、毛發(fā)稀少和額外的硬化性膽管炎。同義詞 NISCH 綜合征（新生兒魚鱗病硬化性膽管炎）和 ILVASC 綜合征（魚鱗病白細(xì)胞空泡性脫發(fā)硬化性膽管炎綜合征）也很常見(jiàn)。肝臟受累可以提供重要的診斷線索，但其嚴(yán)重程度差異很大。個(gè)別患者因進(jìn)行性肝功能不全而需要肝移植，已有描述。頭皮毛發(fā)稀少常與瘢痕性脫發(fā)和睫毛和眉毛變薄有關(guān)。也有其他癥狀的報(bào)道，例如少牙、牙齒發(fā)育不全和牙釉質(zhì)發(fā)育不全。遺傳原因是CLDN1基因突變，該基因編碼緊密連接蛋白 Claudin-1。

H4；毛發(fā)硫營(yíng)養(yǎng)不良。毛發(fā)硫營(yíng)養(yǎng)不良 (TTD) 這一術(shù)語(yǔ)是基于該疾病的特征：毛發(fā)短而脆、縱向分裂和含硫氨基酸含量減少。通常，可以在偏振光下檢測(cè)到具有明暗帶的所謂虎尾圖案。TTD 被歸類為 DNA 修復(fù)或轉(zhuǎn)錄障礙，并細(xì)分為有或無(wú)光敏感性的各種形式?；加恤~鱗病的常染色體隱性形式是由ERCC2、ERCC3和GTF2H5基因突變引起的。毛發(fā)異常與皮膚表現(xiàn)有關(guān)，例如先天性魚鱗病、光敏感性和指甲異常，以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)育和生長(zhǎng)障礙。

N1；Sjögren-Larsson 綜合征。這種 AR 綜合征以 1957 年首次描述該病的瑞典作者的名字命名。其臨床特征是先天性魚鱗病、智力缺陷、語(yǔ)言發(fā)育遲緩和痙攣性輕癱。出生時(shí)有時(shí)只有輕微的角化過(guò)度，然后發(fā)展為明顯的、全身性的、通常色素沉著的、臟褐色的魚鱗病，在關(guān)節(jié)皺褶、頸部、軀干和四肢尤為嚴(yán)重（圖2k)。SLS 是由ALDH3A2基因突變引起的，該基因編碼一種脂肪醛脫氫酶 (FALDH)，可將長(zhǎng)鏈醛氧化為脂肪酸。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如痙攣性雙癱或四肢癱瘓和癲癇發(fā)作，可能在幼兒期后出現(xiàn)。許多患者從未學(xué)會(huì)走路，終生需要長(zhǎng)期護(hù)理。預(yù)期壽命縮短。觀察到眼部受累，包括結(jié)晶性視網(wǎng)膜內(nèi)含物、角膜混濁和黃斑變性，以及畏光和近視。

N2；雷夫蘇姆綜合征。這種 AR 疾病以一位挪威作家的名字命名，其特征是植烷酸濃度增加，可在血漿或尿液中檢測(cè)到。在疾病過(guò)程中，視網(wǎng)膜、大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)特定損傷。這些癥狀在出生時(shí)并無(wú)表現(xiàn)，但通常在 15 歲后出現(xiàn)。夜盲癥（夜盲癥）是典型的首發(fā)癥狀，隨后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病、小腦共濟(jì)失調(diào)、智力低下、耳聾和嗅覺(jué)喪失。魚鱗病僅在疾病后期出現(xiàn)。還報(bào)告了其他癥狀，如骨骺發(fā)育不良、心肌病和視網(wǎng)膜色素變性。雷夫蘇姆綜合征是一種常染色體隱性遺傳病。在超過(guò) 90% 的病例中，可以檢測(cè)到編碼植烷酰輔酶 A 羥化酶的PHYH/PAXH基因突變。過(guò)氧化物酶體酶的功能是通過(guò)α-氧化降解植烷酸。不到10%的突變發(fā)生在PEX7基因中。

N3；MEDNIK 綜合征。智力低下、腸病、耳聾、神經(jīng)病、魚鱗病和角化病等癥狀的首字母縮寫。這種罕見(jiàn)且嚴(yán)重的 AR 多系統(tǒng)疾病在臨床和生化上與門克斯綜合征和威爾遜病有關(guān)，后者肝臟中銅沉積，可用醋酸鋅治療。MEDNIK 綜合征的病因是 AP1S1 基因突變，該基因編碼銜接蛋白復(fù)合物 1 的 σ1A 亞基，控制銅泵 ATP7A 和 ATP7B 的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。

最近，一種新的 AR 遺傳綜合征被描述出來(lái)，主要表現(xiàn)為魚鱗病、耳聾和畏光。該綜合征是由AP1B1基因突變引起的，該基因編碼銜接蛋白復(fù)合物 1 的 1B 亞基。該綜合征與 MEDNIK 綜合征有一些重疊的臨床特征；然而，新的 AP1B1 綜合征似乎不那么嚴(yán)重：描述的 5 名患者和我們自己的病例沒(méi)有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，沒(méi)有或沒(méi)有較輕的腸病。

N4；IKSHD 綜合征。ELOVL1基因雜合突變已被描述為一種新的表型，其中除了表皮（魚鱗病、角化病）和神經(jīng)系統(tǒng)（痙攣、髓鞘形成減退）癥狀外，還會(huì)出現(xiàn)畸形（IKSHD）。到目前為止，文獻(xiàn)中僅描述了 2 例患者，其中 1 例肯定攜帶 neo 突變。與 ELOVL4 類似，ELOVL1 在脂肪酸的延長(zhǎng)中起作用，并受神經(jīng)酰胺合酶 CERS2 調(diào)控，CERS2 對(duì) C24 鞘脂的合成很重要。先前描述的 Elovl1 缺陷小鼠模型在臨床上表現(xiàn)出皮膚表型，宏觀上脂質(zhì)板層減少，角質(zhì)層中板層體缺陷。

F1；CEDNIK 綜合征?？s寫 CEDNIK 綜合征源于一系列典型癥狀，包括大腦發(fā)育不良、神經(jīng)病變、魚鱗病和掌跖角化?。╟e rebral dysgenesis、n europathy、i chthyosis、palmoplantar k eratoderma）。這種罕見(jiàn)的 AR 遺傳性神經(jīng)皮膚病是由SNAP29基因突變引起的，其特征是嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。SNAP29（突觸體相關(guān)蛋白 29）是一種 t-SNAPE（可溶性NSF附著蛋白受體），參與各種囊泡和膜融合過(guò)程（高爾基體、粘著斑）中的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。

F2；ARC 綜合征。關(guān)節(jié)攣縮-腎功能障礙-膽汁淤積綜合征的臨床特征是關(guān)節(jié)攣縮、腎功能障礙、膽汁淤積和嚴(yán)重的發(fā)育遲緩?；加羞@種 AR 遺傳性多系統(tǒng)疾病的患者除了會(huì)出現(xiàn)耳聾、血小板異常、骨質(zhì)減少、胼胝體缺失、反復(fù)感染和畸形等一系列癥狀外，還會(huì)患上嚴(yán)重的魚鱗病。大多數(shù)患病兒童會(huì)早逝。ARC 綜合征是由VPS33B或VIPAS39基因突變引起的，之后該綜合征被分為 ARCS1 和 ARCS2。VPS33B 和 VIPAS39 在表皮層狀體的生物合成和功能中起重要作用。

F3；多種硫酸酯酶缺乏癥。一些代謝性疾病除了表現(xiàn)出不同器官系統(tǒng)的不同癥狀外，還表現(xiàn)出或多或少明顯的魚鱗病。AR 遺傳性多種硫酸酯酶缺乏癥是由SUMF1基因（硫酸酯酶修飾因子 1）突變引起的，是溶酶體貯積病之一。復(fù)雜的臨床表現(xiàn)通常僅在出生后 2 年內(nèi)出現(xiàn)，除了輕度魚鱗病外，還包括異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和粘多糖病等癥狀。可通過(guò)檢測(cè)粘多糖和硫脂排泄增加，從分子或生化角度確診。

F4；戈謝氏綜合征 2 型。出生時(shí)出現(xiàn)魚鱗病或火棉膠膜的情況僅在罕見(jiàn)的 2 型戈謝氏綜合征中觀察到。病情進(jìn)一步發(fā)展是致命的，因?yàn)闀?huì)出現(xiàn)肝脾腫大和進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如痙攣、癲癇和眼球運(yùn)動(dòng)麻痹。戈謝氏綜合征 2 型患者通常在 2 歲前死亡。遺傳原因是GBA基因的 AR 遺傳突變，該基因編碼溶酶體酶 β-葡萄糖苷酶（或 β-葡萄糖腦苷脂酶），并在神經(jīng)酰胺代謝中發(fā)揮作用。

O1；KID 綜合征。一種罕見(jiàn)的常染色體顯性疾病，表現(xiàn)為角膜炎、魚鱗病或角化過(guò)度和耳聾。出生時(shí)患有火棉膠膜或非魚鱗病樣紅皮病。特征性病變包括進(jìn)行性紅斑性皮炎，伴有發(fā)紅、角化過(guò)度斑塊、掌跖角化病、指甲營(yíng)養(yǎng)不良、脫發(fā)、眉毛和睫毛稀疏或缺失。典型的疣狀外觀主要影響面部、頭皮、耳朵、肘部和膝蓋。作為遺傳原因，GJB2基因（連接蛋白 26）和GJB6基因（連接蛋白 30）均有突變。這些大多是新突變。患有 KID 綜合征的患者似乎患鱗狀細(xì)胞癌和舌癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。GJB2基因突變也可能導(dǎo)致其他表型，例如 AR 遺傳性耳聾或 AD 遺傳性掌跖角化病 Vohwinkel 型（毀容性），具體取決于突變的位置。

O2；Chanarin Dorfman 綜合征。被歸類為中性脂肪的脂質(zhì)儲(chǔ)存障礙，其中細(xì)胞中甘油三酯的分解受損（中性脂質(zhì)儲(chǔ)存病伴魚鱗??；NLSDI）。由于這種缺陷，脂滴在多種細(xì)胞類型中積聚；在粒細(xì)胞中，這種特征現(xiàn)象稱為 Jordan 異常。通過(guò)在血涂片中顯示 Jordan 異常，可以在臨床上做出診斷，既簡(jiǎn)單又經(jīng)濟(jì)有效。該綜合征以 AR 方式遺傳，由基因ABDH5（CGI-58）突變引起。NLSDI 患者通常出生時(shí)是火棉膠嬰兒，后來(lái)會(huì)患上輕度全身性魚鱗病樣紅皮病（圖 2l) 和肝脾腫大。聽(tīng)力喪失、白內(nèi)障、眼球震顫、智力低下和共濟(jì)失調(diào)等癥狀不太一致。隨著年齡的增長(zhǎng)，骨骼肌細(xì)胞中脂質(zhì)空泡的積累會(huì)導(dǎo)致肌肉不適（肌無(wú)力、肌?。８鶕?jù)肝臟和肌肉受累的程度，肝臟和肌肉的血液酶水平會(huì)升高。在鑒別診斷中，如果檢測(cè)到 Jordan 異常，則應(yīng)考慮另一種類型的脂質(zhì)儲(chǔ)存障礙，類似于 NLSDI，但伴有嚴(yán)重的肌病，沒(méi)有魚鱗病 (NLSDM) 。NLSDM 是由ATGL ( PNPLA2 ) 突變引起的。

O3；ARKID 綜合征。ARKID 綜合征是常染色體隱性角化病、魚鱗病和耳聾的縮寫。一些患者還會(huì)表現(xiàn)出其他癥狀，例如智力低下、小頭畸形、身材矮小或髖關(guān)節(jié)脫位。與 ARC 綜合征一樣，ARKID 綜合征的遺傳原因是基因VPS33B突變，這就是 ARC 綜合征和 ARKID 綜合征被稱為等位基因疾病的原因。文獻(xiàn)中描述的所有 4 名患者至少在 1 個(gè)等位基因上都攜帶相同的 131 位氨基酸突變（p.Gly131Glu）（純合或與不同的第二個(gè)突變組合）。Alter 等人發(fā)表了一名 11 歲患者的報(bào)道，該患者除了眾所周知的 ARKID 癥狀外，還因銅超載導(dǎo)致肝損傷，以及胰腺外分泌功能不全。此前尚未有報(bào)道稱 ARCID 或 ARC 綜合征會(huì)出現(xiàn)銅超載，但 MEDNIK 綜合征會(huì)出現(xiàn)銅超載。

O4；SAM 綜合征。SAM 綜合征有 3 個(gè)主要癥狀：嚴(yán)重皮炎、多種過(guò)敏和代謝性消耗。首先，描述了具有 AR 遺傳模式的橋粒芯蛋白 1 ( DSG1 ) 基因雙等位基因功能喪失突變的患者。與 Netherton 綜合征一樣，這些患者的 IgE 水平大幅升高。后來(lái)，SAM 綜合征病例也被診斷為雜合橋粒芯蛋白 ( DSP ) 基因突變。已知DSP和DSG1的雜合突變?cè)贏D傳播的紋狀掌跖角化病中存在。