國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個(gè)病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

兒童髓母細(xì)胞瘤診療規(guī)范
（2021年版）

一、概述

髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma, MB）是兒童常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤，其細(xì)胞形態(tài)類(lèi)似胚胎期髓母細(xì)胞，故以此命名。 MB 約占兒童期中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的 20%，發(fā)生率為 0.2～ 0.58/10萬(wàn)人,男性略多于女性。髓母細(xì)胞瘤存在兩個(gè)發(fā)病高峰，分別為 3～4 歲和 8～10 歲。絕大多數(shù)髓母細(xì)胞瘤為散發(fā)病例，不到5%的髓母細(xì)胞瘤患兒與家族性遺傳性疾病相關(guān)，包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP）,痣樣基底細(xì)胞癌綜合征（nevoid basal cell carcinoma syndrome, NBCCS）。髓母細(xì)胞瘤起源于小腦或者腦干，容易發(fā)生經(jīng)腦脊液播散轉(zhuǎn)移。

二、適用范圍

經(jīng)腫瘤組織病理學(xué)確診的 0～18 歲髓母細(xì)胞瘤初診患兒。

三、診斷

（一）臨床表現(xiàn)

1.顱高壓表現(xiàn)：約80%髓母細(xì)胞瘤發(fā)生于第四腦室區(qū)域，腫瘤生長(zhǎng)可引起第四腦室和中腦導(dǎo)水管受壓，導(dǎo)致梗阻性腦積水形成引起顱內(nèi)壓增高，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視物模糊，甚至意識(shí)改變等。

2.共濟(jì)失調(diào)：表現(xiàn)為步態(tài)異常，走路不穩(wěn)。

3.其他：顱神經(jīng)受壓可引起復(fù)視，小腦或者腦干受壓可引起眩暈，腫瘤壓迫延髓可表現(xiàn)為吞咽發(fā)嗆和錐體束征，脊髓轉(zhuǎn)移病灶可引起截癱。

（二）腦脊液檢查

約1/3髓母細(xì)胞瘤患兒在診斷時(shí)存在腦脊液播散。腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性腦脊液可伴隨著非特異性的蛋白升高及細(xì)胞數(shù)增多。但是腦脊液檢查陰性并不意味著不存在腫瘤播散。絕大多數(shù)患兒手術(shù)前存在顱高壓，腰穿可誘發(fā)枕骨大孔疝，無(wú)法進(jìn)行腰穿腦脊液檢查?？梢圆扇⌒g(shù)中切除腫瘤前，穿刺抽取腦脊液進(jìn)行腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查。若在術(shù)后行腰穿檢查，應(yīng)該在術(shù)后2周后，以避免由于手術(shù)后操作造成的假陽(yáng)性結(jié)果。

（三）影像學(xué)檢查

1.頭部CT檢查：平掃為略高密度影，內(nèi)部密度不均勻，部分可有腫瘤內(nèi)部壞死或者囊變，呈現(xiàn)低密度影。腫瘤邊界較為清楚。增強(qiáng)后腫瘤呈現(xiàn)中等或者明顯強(qiáng)化，內(nèi)部囊性區(qū)域無(wú)強(qiáng)化。

2.頭部MR檢查：平掃狀態(tài)下，腫瘤在T1W1呈等或者低信號(hào)，T2W2呈稍高或者等信號(hào)。增強(qiáng)后，腫瘤實(shí)質(zhì)部分不均勻強(qiáng)化，無(wú)特異性。由于腫瘤惡性程度高，實(shí)質(zhì)部分細(xì)胞密度大，水分子擴(kuò)散受到抑制，故在 DWI 上呈現(xiàn)高信號(hào)，ADC 上為低信號(hào)。這是小腦腫瘤特征性的表現(xiàn)。此外，頭部核磁檢查還可發(fā)現(xiàn)腫瘤在腦室或者其他部位的播散病灶。

3.全脊髓MR檢查：髓母細(xì)胞瘤容易發(fā)生脊膜播散轉(zhuǎn)移， 20%～25%患兒脊髓增強(qiáng)核磁掃描可以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，表現(xiàn)為線狀或者結(jié)節(jié)狀高信號(hào)影。判斷是否發(fā)生播散的脊髓核磁檢查應(yīng)該在術(shù)前或者術(shù)后2周后進(jìn)行，以避免無(wú)法判斷術(shù)后蛛網(wǎng)膜下積血及轉(zhuǎn)移灶。

（四）病理分型

建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)同時(shí)進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)和分子分型檢測(cè)。

1.組織學(xué)分型

（1）經(jīng)典型（classic）：賊常見(jiàn)，預(yù)后居中，具有細(xì)胞密度高和增值指數(shù)高的特點(diǎn)。細(xì)胞呈小圓形或橢圓形，核深染，胞質(zhì)少。低倍鏡下表現(xiàn)為神經(jīng)母細(xì)胞性菊形團(tuán)。

（2）促纖維增生/結(jié)節(jié)型（desmoplastic/nodular, DN）：

預(yù)后較好，以鏡下缺少網(wǎng)狀蛋白的區(qū)域表現(xiàn)為缺乏染色的蒼白的孤島，呈現(xiàn)結(jié)節(jié)狀，并伴有腫瘤細(xì)胞廣泛地異型增生。

（3）廣泛結(jié)節(jié)型（extensive nodularity, MBEN）：預(yù)后較好，與促纖維增生結(jié)節(jié)型相比，具有更大的結(jié)節(jié)，稱(chēng)為小葉，且結(jié)節(jié)內(nèi)充滿(mǎn)中性粒細(xì)胞樣組織。 

（4）大細(xì)胞型/間變型（anaplastic/large cell， LC/A）：

預(yù)后差，鏡下可見(jiàn)顯著的細(xì)胞核多形性和不典型有絲分裂現(xiàn)象，核型富含凋亡小體。

2.分子分型
分子分型可以采用免疫組化和分子生物學(xué)的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。免疫組化法較為主觀，推薦采用分子生物學(xué)方法檢測(cè)基因突變。CTNNB1突變對(duì)應(yīng)WNT型，PTCH/SMO/SUFU對(duì)應(yīng)SHH型，染色體i17p和MYC擴(kuò)增對(duì)應(yīng)Group3型，i17p或者17q+，X-和CDK6和MCYN擴(kuò)增對(duì)應(yīng)Group4型。

（1）WNT 型（wingless）：賊少見(jiàn)分子類(lèi)型，僅占散發(fā)髓母細(xì)胞瘤的 10%，無(wú)性別差異。主要見(jiàn)于兒童和成人，嬰幼兒少見(jiàn)。由于 WNT 通路異常激活，導(dǎo)致β連環(huán)蛋白積累，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。病理類(lèi)型多為經(jīng)典型，偶爾為大細(xì)胞 /間變型。該分子分型在確診時(shí)僅有不足 10%患者發(fā)生播散。此型預(yù)后較好，5年生存率在兒童和成人分別為95%和100%。 TP53突變?cè)谠摲肿臃中蛯?duì)預(yù)后影響不大。

（2）SHH 型（sonic hedgehog）：約占所有分子類(lèi)型的 30%，無(wú)性別差異。根據(jù)是否有 TP53 突變，分為 TP53 突變型和 TP53 野生型。由于體細(xì)胞或者胚系 SHH 通路、SUFU、 PTCH1 突變導(dǎo)致。在年齡分布中呈現(xiàn)兩極分化特點(diǎn)。該分子類(lèi)型更常見(jiàn)于＜3歲或者＞16歲患兒。病理類(lèi)型主要為促結(jié)締組織增生型。較 WNT 型容易發(fā)生播散。預(yù)后在 WNT 型和 Group3型之間，與患者的年齡和組織學(xué)分型相關(guān)。該分子分型中TP53突變與較差的預(yù)后相關(guān)。

（3）Group3：約占30%，其導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的分子通路尚不清楚，以MYC擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)為特點(diǎn)。主要見(jiàn)于嬰幼兒和兒童，男女比例約為2:1。病理類(lèi)型多為經(jīng)典型和大細(xì)胞/間變型。40%～45%的患者在診斷時(shí)發(fā)生腫瘤播散，在所有分子分型中預(yù)后賊差，嬰幼兒和兒童10年生存率分別為39%和50%。

（4）Group4:約占所有分型的 35%，是賊常見(jiàn)的分子分型，男女比例約為 2:1。35%～40%的患者在診斷時(shí)發(fā)生腫瘤播散，預(yù)后介于 Wnt 型和 Group3 之間。在該分子分型中，

MYCN突變與較差的預(yù)后相關(guān)。

（五）診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.病理診斷：術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)結(jié)合術(shù)后組織病理診斷可以確診髓母細(xì)胞瘤。

2.Chang氏分期（表1）：根據(jù)腫瘤的轉(zhuǎn)移程度進(jìn)行分期，共分為5期。

3.危險(xiǎn)度分組

（1）臨床危險(xiǎn)度分層：分為標(biāo)危組和高危組。

①年齡≥3歲患兒： 標(biāo)危組：術(shù)后腫瘤殘余＜1.5 cm²，Chang氏分期M0。同

時(shí)滿(mǎn)足以上2個(gè)條件。 高危組：術(shù)后腫瘤殘余≥1.5 cm²；腦脊液腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性，或頭部或脊髓檢查存在腫瘤播散證據(jù)，或顱外轉(zhuǎn)移；病理組織學(xué)彌漫間變型。滿(mǎn)足以上任一條件者，歸為高危組。 ②年齡＜3歲患兒： 標(biāo)危組：腫瘤殘余病灶＜1.5 cm²；Chang氏分期M0；病理類(lèi)型為促纖維增生結(jié)節(jié)型或者廣泛結(jié)節(jié)型。同時(shí)滿(mǎn)足以上

3個(gè)條件。

高危組：除標(biāo)危外均為高危。

（2）分子危險(xiǎn)度分層：根據(jù)分子亞型確定危險(xiǎn)度分層及預(yù)后。

低危組：未發(fā)生播散的WNT型髓母細(xì)胞瘤，年齡＜16歲； Group4型，伴有11號(hào)染色體缺失或者17號(hào)染色體重復(fù)，同時(shí)未發(fā)生轉(zhuǎn)移者被納入本組。五年生存率＞90%。

標(biāo)危組：未發(fā)生播散的TP53野生型且無(wú)MYCN擴(kuò)增的SHH 型；無(wú)MYC擴(kuò)增的Group3；無(wú)11號(hào)染色體丟失的Group4納入本組。五年生存率為75%～90%。

高危組：發(fā)生播散的 Group4 型；發(fā)生播散的非嬰兒型 TP53野生型SHH型；未播散的MYCN擴(kuò)增的SHH型納入本組。五年生存率50%～75%。

極高危組：TP53突變的SHH型；發(fā)生播散的MYC擴(kuò)增的

Group3型納入本組。五年生存率＜50%。

（六）鑒別診斷

1.室管膜瘤：通常起源于腦室，填充整個(gè)四腦室并延伸填充四腦室的中央孔及側(cè)孔。第四腦室室管膜瘤多由第四腦室底部向腦室生長(zhǎng)，頭顱MRI可顯示腫瘤沿正中孔或兩外側(cè)孔生長(zhǎng)延伸到小腦橋腦角池或通過(guò)枕骨大孔延伸，形態(tài)常不規(guī)則，與髓母細(xì)胞瘤相比點(diǎn)狀鈣化及出血較常見(jiàn)，大型囊變壞死多見(jiàn)，而髓母細(xì)胞瘤以類(lèi)圓形為主，病灶內(nèi)多發(fā)小斑片狀囊變多見(jiàn)，病理可明確診斷。

2.星形細(xì)胞瘤：典型的星形細(xì)胞瘤表現(xiàn)為囊性和囊壁結(jié)節(jié)，增強(qiáng)后囊壁強(qiáng)化明顯。髓母細(xì)胞瘤也可以中心壞死呈現(xiàn)囊性影，但多表現(xiàn)為囊小且多發(fā)。病理可明確診斷。

3.非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）：較少見(jiàn)，AT/RT 更容易侵及小腦半球或者橋小腦角，影像學(xué)表現(xiàn)為由于內(nèi)部囊性變和出血灶導(dǎo)致非均勻強(qiáng)化，更易發(fā)生軟腦膜擴(kuò)散，有偏離中線傾向，病理可明確診斷。 

四、治療

本規(guī)范重點(diǎn)參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案，提供的治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。特殊治療措施的選擇、化療方案及適應(yīng)癥可參考《兒童髓母細(xì)胞瘤多學(xué)科診療專(zhuān)家共識(shí) CCCG-MB-2017》（中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2018 年第23卷第4期）的相關(guān)細(xì)則。

（一）手術(shù)治療

1.腫瘤切除：手術(shù)治療目的是盡可能安全地賊大程度切除腫瘤、明確診斷、重建腦脊液循環(huán)。手術(shù)治療的原則是在高效不損害正常腦組織的前提下實(shí)現(xiàn)腫瘤的賊大切除。手術(shù)入路多采用后正中入路或者旁正中入路。如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤已經(jīng)侵及腦干，則不應(yīng)盲目追求全切，否則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果。手術(shù)切除程度和患兒預(yù)后相關(guān)，術(shù)后腫瘤殘余大于1.5 cm²者在臨床上被歸為高危組，需要更加激進(jìn)的治療，預(yù)后也相對(duì)較差。術(shù)后72 h內(nèi)行頭MR檢查評(píng)價(jià)腫瘤切除程度。

2.腦室腹腔分流手術(shù)：不建議術(shù)前行腦室腹腔分流手術(shù)。如果患兒術(shù)后或者在放化療過(guò)程中出現(xiàn)了腦室擴(kuò)大，顱高壓表現(xiàn)，且不能緩解，可行腦室腹腔分流術(shù)重建腦脊液循環(huán)平衡。

（二）放射治療

手術(shù)后應(yīng)該盡快開(kāi)始放療治療。建議在術(shù)后4周內(nèi)開(kāi)始放療，延遲放療與不良預(yù)后相關(guān)，晚于 49 天放療患兒預(yù)后明顯不佳。放療期間可每周給予長(zhǎng)春新堿。＜3 歲標(biāo)?；颊卟环暖?，＜3 歲高?；颊哐舆t至３歲后放療或化療后行局部瘤床放療或姑息放療。＞3歲放療劑量及范圍如下：

1.標(biāo)危組：全腦全脊髓放療 23.4～24 Gy（未來(lái)有望減少到18 Gy），后顱窩加強(qiáng)放療54～55 Gy，或者范圍為包括瘤床邊緣1～2 cm，劑量為30.6 Gy。

2.高危組：后顱窩54～55.9 Gy，全腦全脊髓放療36～

39.6 Gy,對(duì)于脊髓結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移灶，給予50.4 Gy的加強(qiáng)放療。

（三）系統(tǒng)化療

1.年齡≥3歲：放療結(jié)束4周后開(kāi)始輔助化療?；煼桨缚蛇x擇洛莫司汀+順鉑+長(zhǎng)春新堿方案，或者環(huán)磷酰胺+順鉑+長(zhǎng)春新堿方案，共8個(gè)療程。

2.年齡＜3歲：手術(shù)后2～4周開(kāi)始輔助化療，化療方案可選擇環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿/大劑量甲氨蝶呤/卡鉑+依托泊苷交替化療，共12個(gè)療程。

3.高劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞挽救治療。高?；颊呷鐥l件允許，可行自體造血干細(xì)胞支持下超大劑量化療。

五、并發(fā)癥及輔助治療

（一）小腦性緘默綜合征

是髓母細(xì)胞瘤術(shù)后賊常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率可高達(dá) 39%，是一種以術(shù)后語(yǔ)言功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙、情感功能障礙和認(rèn)知障礙為特征的復(fù)雜臨床綜合征。患兒在術(shù)后立即或者術(shù)后 2～3 天內(nèi)出現(xiàn)緘默，不能講話。同時(shí)表現(xiàn)為肌力及肌張力下降、共濟(jì)失調(diào)、不自主運(yùn)動(dòng)；在情感上患兒表現(xiàn)比較復(fù)雜，有些表現(xiàn)為情緒不穩(wěn)定，容易暴躁；有些則表現(xiàn)為淡漠，缺乏情感回應(yīng)；同時(shí)患兒可能會(huì)有吞咽功能障礙，大小便功能障礙等腦干功能障礙表現(xiàn)。男性、腫瘤位于中線是小腦性緘默綜合征的高危因素。目前小腦性緘默綜合征發(fā)病機(jī)制尚不清楚，也沒(méi)有明確的治療方案。盡管多數(shù)患兒經(jīng)1～3 個(gè)月可以從緘默中恢復(fù)，開(kāi)始講話，但是患兒的運(yùn)動(dòng)功能障礙往往會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量。此外，緘默患兒恢復(fù)講話后，仍然不能有效正常講話，少數(shù)患兒會(huì)出現(xiàn)有效性緘默。

（二）放療并發(fā)癥

內(nèi)分泌功能障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能以及感覺(jué)功能障礙常見(jiàn)于全腦全脊髓放療后。其嚴(yán)重程度與患兒放療時(shí)年齡和放療劑量相關(guān)。遲發(fā)性中風(fēng)、血管狹窄閉塞性疾病、血管畸形、中風(fēng)樣偏頭痛等腦血管疾病亦見(jiàn)于顱腦放療后。同時(shí)放療會(huì)增加再次出現(xiàn)惡性腫瘤可能性。

（三）神經(jīng)毒性

（四）聽(tīng)力毒性

（五）肝臟毒性

（六）腎臟毒性

（七）血液副作用

六、隨訪

七、轉(zhuǎn)診條件

（一）適用對(duì)象

（二）轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

（三）不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)