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國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

發(fā)布時間： 2021-05-13 來源: 醫(yī)政醫(yī)管局

國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕249號

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生健康委：

為進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質(zhì)量與安全，按照《關(guān)于進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京兒童醫(yī)院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個病種的診療規(guī)范制修訂工作，形成了相關(guān)病種診療規(guī)范（2021年版）?，F(xiàn)印發(fā)給你們（可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載），請結(jié)合臨床診療實際參照執(zhí)行。

兒童慢性活動性EB病毒感染診療規(guī)范 (2021年版)

一、概述

慢性活動性 EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV）是 EBV 感染 T 細胞或 NK 細胞引起的淋巴增殖性疾病，2016 年 WHO 將 CAEBV 分類為 EBV 相關(guān) T 或 NK 細胞淋巴增殖性疾病（EBV-positive T- or NK-lymphoproliferative diseases，EBV-T/NK-LPD）。CAEBV 的發(fā)病機制并不有效清楚，機體的免疫功能缺陷或病毒基因組片段缺失導(dǎo)致機體的免疫系統(tǒng)不能控制 EBV 在體內(nèi)的活動是可能的發(fā)病機制。CAEBV 臨床表現(xiàn)有兩個特點：系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn)和腫瘤性增生表現(xiàn)。EBV 相關(guān)噬血細胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）即系統(tǒng)性炎癥的重要表現(xiàn)。CAEBV 在疾病的發(fā)展過程中有可能賊終轉(zhuǎn) 化為 EBV 相關(guān)淋巴瘤。被 EBV 感染的 T 或 NK 細胞浸潤組織臟器導(dǎo)致多個系統(tǒng)和臟器損害，浸潤血管并繼發(fā)免疫反應(yīng)導(dǎo) 致血管炎的發(fā)生。種痘樣水皰病（hydroa vacciniforme， HV）和重度蚊蟲叮咬過敏（severe mosquito bite allergy， sMBA）是兩種典型的 CAEBV 引起的皮膚損害。

二、適用范圍

符合下述CAEBV診斷標準的患兒。

三、診斷

（一）臨床表現(xiàn)

1.CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，其主要特征是傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis, IM）樣癥狀持續(xù) 或反復(fù)存在。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、肝、脾、淋巴結(jié)腫大、皮疹等。

2.血液系統(tǒng)：白細胞減低（或增高）、貧血或血小板減少、肝脾淋巴結(jié)腫大。

3.消化系統(tǒng)：腹瀉、消化道潰瘍、出血、肝功損害、黃疸。

4.呼吸系統(tǒng)：肺間質(zhì)病變?yōu)橹鳎杀憩F(xiàn)為咳嗽、氣促、呼吸困難，嚴重時可出現(xiàn)漿膜腔積液。

5.皮膚黏膜：嚴重蚊蟲叮咬過敏(sMBA)和種痘樣水皰病 (HV)，口唇或咽部皰疹。

6.心血管系統(tǒng)：心肌炎、血管炎，動脈瘤或肺動脈高壓。

7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可表現(xiàn)為后部白質(zhì)腦病或血管炎，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活動障礙、顱神經(jīng)損傷及智力障礙等。

8.其他：如眼葡萄膜炎。

9.危及生命的并發(fā)癥：如HLH、消化道潰瘍大出血或穿孔、冠脈瘤或其他動脈瘤以及難治性淋巴瘤。

（二）實驗室檢查

1.EBV病毒相關(guān)檢查

（1）EBV抗體檢測：包括VCA-IgG、VCA-IgM、EA-IgG、 VCA/EA-IgA、NA-IgG等陽性并滴度升高。

（2）EBV-DNA水平測定：外周血單個核細胞或全血中 EBV-DNA水平升高、血清或血漿EBV-DNA水平升高，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時CSF中EBV-DNA水平升高。

（3）EBER：活檢病理組織EBER陽性。

2.血常規(guī)：可有一系至三系減低，以血小板減少和貧血賊多見，合并HLH時血細胞減低比較明顯。

3.骨髓檢查：骨髓細胞學(xué)檢查主要用于除外白血病、淋巴瘤等骨髓浸潤，合并HLH時骨髓中可見噬血現(xiàn)象，無惡性細胞浸潤。CAEBV累及骨髓時骨髓活檢可以顯示EBV相關(guān)T/NK 淋巴細胞增殖，EBER陽性。

4.血生化：可表現(xiàn)有低白蛋白血癥，血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高等，合并HLH時可有甘油三酯升高。

5.凝血功能：合并HLH時常有凝血功能異常，低纖維蛋白原血癥，活化部分凝血活酶時間（APTT）延長，凝血酶原時間（PT）延長。

6.細胞因子水平：合并HLH時可溶性CD25（sCD25）即可溶性IL-2受體α鏈升高，IFN-γ、IL-10或IL-6等也可升高。

7.鐵蛋白：合并HLH時鐵蛋白明顯升高。

（三）影像學(xué)檢查

1.B超：腹部B超可明確肝、脾、腹腔淋巴結(jié)腫大情況，同時探查有無臟器實質(zhì)異常、各種占位性病變以及腹腔大動脈有無動脈瘤。頸部B超可明確頸部淋巴結(jié)腫大情況及結(jié)構(gòu) 是否有異常。冠狀動脈超聲可明確有無冠脈增寬或冠脈瘤。

2.CT檢查：肺部受累的患兒胸部CT可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，可有胸腔積液等表現(xiàn)。鼻咽部CT可協(xié)助除外EBV相關(guān)結(jié)外 NK/T細胞淋巴瘤。

3.頭顱MRI：中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個部位均可受累，早期多表現(xiàn)為腦溝回增深、增寬等征象，主要為淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致，此外還可見腦室擴張等各種腦萎縮樣改變；也可有腦白質(zhì)脫髓鞘及壞死等表現(xiàn)。

（四）其他檢查

1.基因檢查：目前已知與CAEBV明確相關(guān)的基因不多，如 PIK3CD和TNFRSF9基因，SH2D1A基因等，但基因檢測的陽性率非常低。

2.活檢病理檢查：如骨髓、淋巴結(jié)、肝脾等組織活檢可提示EBV相關(guān)T或NK淋巴細胞增殖，并可協(xié)助除外淋巴瘤。病理還可協(xié)助分級診斷。

3.TCR重排：CAEBV可有TCR多克隆、寡克隆或單克隆重排。

（五）兒童CAEBV的診斷標準

日本 EBV 協(xié)作組 2005 年提出 CAEBV 診療建議，并在 2015 年對其進行了更新（表 1），強調(diào)了 EBV 感染 T 細胞或 NK 細胞。

（六）鑒別診斷

CAEBV主要與以下疾病進行鑒別。

1.傳染性單核細胞增多癥（IM）：IM 為 EBV 初次感染引起的，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、肝脾和淋巴結(jié)腫大、肝功損害，嚴重者可合并 HLH、EBV 腦炎或動脈瘤，全血和血漿 EBV-DNA 一過性升高，上述表現(xiàn)與 CAEBV 不易鑒別，但 CAEBV 病程遷延大于 3 個月，EBV 抗體譜有助于二者鑒別，IM 通常 EBV VCA IgM 或低親合力 VCA IgG 陽性，提示近期感染，CAEBV 通常 EBV NA IgG 和高親合力 VCA IgG 陽性，提示既往感染。

2.血液系統(tǒng)惡性腫瘤：如白血病和淋巴瘤，尤其是 EBV 相關(guān)淋巴瘤，如 NK/T 細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤等，均可表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大，甚至合并 HLH，鑒別主要靠活檢病理檢查。

3.其他免疫缺陷綜合征：如 Wiskott-Aldrich 綜合征、 X 連鎖淋巴增殖性疾病和嚴重聯(lián)合免疫缺陷病、某些獲得性免疫抑制狀態(tài)等情況下，合并 EBV 感染時可以出現(xiàn)與 CAEBV 類似的臨床表現(xiàn)?；?qū)W檢測有助于鑒別診斷。

四、治療

目前國內(nèi)外無統(tǒng)一治療方案，單純抗病毒治療無效，免疫抑制治療、細胞毒藥物化療或 CTL 細胞治療暫時有效，但大多數(shù)病人會再次反復(fù)、疾病進展。目前 CAEBV 的治療主要參照日本 EBV 協(xié)作組提出的“三步療法”，除常規(guī)對癥支持治療外主要靠化療和異基因造血干細胞移植。移植前疾病的狀態(tài)與移植后生存率相關(guān)，因此移植前需要化療來控制炎癥反應(yīng)并清除 EBV 感染的淋巴細胞。

（一）三步療法

日本 CAEBV 研究組自 1997 年開始使用“三步療法”治療 CAEBV，即第一步免疫抑制控制炎癥反應(yīng)，第二步化療，第三步異基因造血干細胞移植。2017 年日本學(xué)者將“三步療法”進一步更新，具體方案見表 2。

（二）并發(fā)癥的處理

CAEBV 易浸潤消化道，化療過程中易合并消化道出血，一旦發(fā)生需禁食水，輸注 VII 因子、血漿、血小板，予氨甲苯酸等止血治療，并補液、使用制酸劑等，必要時結(jié)腸鏡或手術(shù)止血治療。消化道穿孔需急診手術(shù)治療。合并冠脈瘤或其他動脈瘤時需口服華法林、阿司匹林等抗凝治療。

（三）治療反應(yīng)評估

目前國內(nèi)外無統(tǒng)一評估標準，由于外周血 EBV-DNA 多由感染的 NK 或 T 細胞釋放，監(jiān)測外周血 EBV-DNA 載量目前認為是賊好的殘留病監(jiān)測指標，在每一療程化療后以及移植前后需定期監(jiān)測，每療程化療外周血 EBV-DNA 降低 10 倍以上為治療有效。“第二步”中一線治療無效需二線治療，如化療方案均無效或病情進展需緊急造血干細胞移植。

移植前的疾病狀態(tài)分為疾病活動和疾病無活動，與移植預(yù)后相關(guān)。根據(jù)臨床表現(xiàn)和外周血 EBV-DNA 載量將化療后疾病狀態(tài)分為疾病活動和疾病非活動，疾病活動定義為：存在 CAEBV 相關(guān)癥狀和體征，如發(fā)熱、肝炎、明顯肝脾淋巴結(jié)腫大、血細胞減低和（或）進展性皮膚損害，伴有外周血 EBV-DNA載量升高。

五、轉(zhuǎn)診條件

（一）從上級醫(yī)院轉(zhuǎn)診到下級或基層醫(yī)院

1.CAEBV診斷明確；

2.CAEBV病情相對穩(wěn)定，臨床沒有活動性出血及臟器功能衰竭表現(xiàn)；

3.治療方案確定且后續(xù)治療可以在當?shù)蒯t(yī)院完成。

（二）從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診到上級醫(yī)院

1.擬診CAEBV但無法明確診斷；

2.新診斷CAEBV，當?shù)蒯t(yī)院無治療條件；

3.一線方案治療無法控制病情；

4.當?shù)責(zé)o造血干細胞移植條件。

附：

表1.CAEBV的診斷標準（2015年更新）

表2.“三步療法”

表1 CAEBV診斷標準

同時滿足下列條件
1.IM類似癥狀持續(xù)或反反復(fù)作3個月以上 IM樣癥狀：發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大； IM已報道的其他系統(tǒng)并發(fā)癥：血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肺、眼、皮膚和心血管并發(fā)癥（包括動脈瘤和心瓣膜病）等。 2.外周血或受累組織中EBV DNA載量升高外周血中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/µg DNA 3.受累組織或外周血中EBV感染T細胞或NK細胞* 4.排除IM、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病、HIV以及先天或繼發(fā)免疫缺陷性疾病

同時滿足下列條件

1.IM類似癥狀持續(xù)或反反復(fù)作3個月以上

IM樣癥狀：發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大；
IM已報道的其他系統(tǒng)并發(fā)癥：血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肺、眼、皮膚和心血管并發(fā)癥（包括動脈瘤和心瓣膜病）等。

2.外周血或受累組織中EBV DNA載量升高

外周血中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/µg DNA

3.受累組織或外周血中EBV感染T細胞或NK細胞*
4.排除IM、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病、HIV以及先天或繼發(fā)免疫缺陷性疾病

注：*建議同時檢測淋巴細胞種類（免疫熒光、免疫組化或磁珠篩選的方法）和 EBV（EBNA 染色、EBER 檢測或 PCR 檢測 EBV-DNA），以明確 EBV 感染的淋巴細胞亞型。

表2 “三步療法”

第一步：免疫抑制治療

免疫抑制治療		第二步期間
醋酸潑尼松（Pred）	1～2 mg/(kg·d)×7 d 口服	0.2～0.3 mg/(kg·d)×7 d 口服
環(huán)孢素 A（CSA）	3 mg/(kg·次) q12 h×7 d 口服	2～3 mg/（kg·次） q12 h×7 d 口服
依托泊苷（VP16）	150 mg/(m 2 ·d）1 次/每周，靜點	100～150 mg/（m 2 ·d） 1 次/每周，靜點

注：如果不合并HLH第一步中可不用VP16。

第二步：化療

改良CHOP（一線）		d1	d2	d3	d4	d5
長春新堿（VCR）	1.5 mg/m2 (賊大量2 mg)	?
環(huán)磷酰胺（CTX）	750 mg/m2	?
吡柔比星	25 mg/（m 2 ·d）×2 d	?	?
醋酸潑尼松（Pred）	50 mg/（m 2 ·d）×5 d	?	?	?	?	?

ESCAP（二線）		d1	d2	d3	d4	d5	d6	d7	d8	d9
依托泊苷（VP16）	150 mg/m2	?
阿糖胞苷（Ara-C）	1.5 g/（m 2 ·次） q12 h ×8次	?	??	??	??	?
左旋門冬酰胺酶（L-Asp）	6 000 U/（m 2 ·d）×5 d					?	?	?	?	?
甲潑尼龍（MP）	62.5 mg/（m 2 ·次） q12 h×8次	?	??	??	??	?
醋酸潑尼松（Pred）	30 mg/（m 2 ·d）×4 d						?	?	?	?

第三步：免疫重建

RIC		d-16	…	d-8	d-7	d-6	d-5	d-4	d-3	d-2
	HSCT
LDEC	civ，見標注	?→	…	?→
氟達拉濱	30 mg/（m 2 ·d）×6 d				?	?	?	?	?	?
馬法蘭	70 mg/m2 ×2～3 d			?					?	?
抗胸腺球蛋白（ATG）	1.25 mg/（kg·d）×2				?→ ?	?→ ?
	d civ
甲潑尼龍（MP）	250 mg/（m 2 ·次） q12				??	??
	h×2 d
依托泊苷（VP16）	100 mg/（m 2 ·d）×2 d								?	?